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Hydroxychloroquine in the treatment of outpatients with mildly symptomatic COVID-19: a multi-center observational study
BMC Infectious Diseases volume 21, Article number: 72 (2021) Cite this article
Abstract
Hydroxychloroquine has not been associated with improved survival among hospitalized COVID-19 patients in the majority of observational studies and similarly was not identified as an effective prophylaxis following exposure in a prospective randomized trial. We aimed to explore the role of hydroxychloroquine therapy in mildly symptomatic patients diagnosed in the outpatient setting.
We examined the association between outpatient hydroxychloroquine exposure and the subsequent progression of disease among mildly symptomatic non-hospitalized patients with documented SARS-CoV-2 infection. The primary outcome assessed was requirement of hospitalization. Data was obtained from a retrospective review of electronic health records within a New Jersey USA multi-hospital network. We compared outcomes in patients who received hydroxychloroquine with those who did not applying a multivariable logistic model with propensity matching.
Among 1274 outpatients with documented SARS-CoV-2 infection 7.6% were prescribed hydroxychloroquine. In a 1067 patient propensity matched cohort, 21.6% with outpatient exposure to hydroxychloroquine were hospitalized, and 31.4% without exposure were hospitalized. In the primary multivariable logistic regression analysis with propensity matching there was an association between exposure to hydroxychloroquine and a decreased rate of hospitalization from COVID-19 (OR 0.53; 95% CI, 0.29, 0.95). Sensitivity analyses revealed similar associations. QTc prolongation events occurred in 2% of patients prescribed hydroxychloroquine with no reported arrhythmia events among those with data available.
In this retrospective observational study of SARS-CoV-2 infected non-hospitalized patients hydroxychloroquine exposure was associated with a decreased rate of subsequent hospitalization. Additional exploration of hydroxychloroquine in this mildly symptomatic outpatient population is warranted.
Background
The majority of infections with SARS-CoV-2 result in mildly symptomatic or asymptomatic illnesses that can be managed in outpatient settings. However, progression of the COVID-19 illness may result in significant morbidity and mortality requiring hospitalization and consumption of healthcare resources. To date, there are no treatments endorsed by the World Health Organization or Infectious Disease Societies of America for outpatient management of early disease [1, 2]. In New Jersey, an early COVID-19 epicenter in the United States, approximately 11% of positive cases required hospitalization (216 per 100,000 population) from March to July, 2020 [3]. As testing availability has increased and testing practices have broadened to include mildly symptomatic and asymptomatic individuals, the Centers for Disease Control and Prevention has reported a United States national cumulative COVID-19 hospitalization rate of 243.8 per 100,000 individuals [4].
Hydroxychloroquine, an antimalarial agent with antiviral and anti-inflammatory properties, has been touted as a potential therapy for COVID-19 [5]. Among hospitalized COVID-19 patients, observational studies have noted that hydroxychloroquine exposure has not been associated with a reduction in the risk of death [6,7,8,9]. A recent observational study from Michigan, however, reported improved survival when hydroxychloroquine was administered within 2 days of hospitalization [10]. When used as post-exposure prophylaxis within 4 days after moderate or high risk exposure, a prospective randomized trial found that hydroxychloroquine failed to prevent illness compatible with Covid-19 or confirmed infection [11].
Given that the majority of SARS-CoV-2 infected patients are mildly symptomatic and are managed in the outpatient setting, it remains important to explore whether early administration of hydroxychloroquine could delay progression to more severe illness requiring hospitalization. A trial from Spain randomized younger (mean age 41.6 years) mildly symptomatic outpatients to a 7-day course of hydroxychloroquine or observation, reporting no significant reductions in mean viral load or reduction in hospitalization rate (7.1% control versus 5.9% hydroxychloroquine) [12]. A second randomized study enrolled 491 USA and Canadian subjects via the internet, of whom 34% had virology confirmed infection. Although the overall hospitalization rate was only 3.2% within the population participating in the study (median age 40), more patients receiving placebo (4.7%) compared to hydroxychloroquine (1.9%) required hospitalization [13]. A Brazilian study of 636 symptomatic, but virology unconfirmed patients treated by telemedicine at home, also noted a reduction in hospitalization rate (5.4% vs 1.9%), with the greatest reductions occurring among the patients who started hydroxychloroquine therapy within the first 7 days of symptoms [14]. A small French report noted a reduction in symptoms with early therapy compared to observation [15]. Finally, a German report of 141 outpatients, when compared to cases in the community, noted a decrease in hospitalization rate (2.8% vs 15.4%) with a combination of hydroxychloroquine, azithromycin and zinc [16]. In summary, the majority of studies, although underpowered to show differences, are all directionally in favor of a reduced hospitalization rate with early outpatient treatment.
Understanding the limitations of observational studies, but with the urgency for evaluating potential therapeutic approaches during the current COVID-19 pandemic, our hospital spanning New Jersey USA established an observational database utilizing an integrated electronic health record (EHR) system (EPIC; Verona, WI) [17,18,19,20]. In this multi-center observational cohort study we report progression from mildly symptomatic SARS-CoV-2 infection diagnosed as an outpatient progressing to subsequent need for inpatient hospitalization according to outpatient exposure to hydroxychloroquine.
Methods
This retrospective, observational, multicenter cohort study within the Hackensack Meridian Health network (HMH) utilized EHR-derived data of patients with documented SARS-CoV-2 infection who received care initially within an outpatient setting. Our primary objective was to evaluate the association between hydroxychloroquine exposure and subsequent need for hospitalization in a population of patients with documented SARS-CoV-2 infection diagnosed in the outpatient setting.
Database inclusion and exclusion criteria for this review: 1) Positive SARS-CoV-2 diagnosis by reverse-transcriptase polymerase chain reaction, 2) Outpatient status (includes emergency room diagnosis without immediate hospitalization on the same day) at an HMH outpatient facility between March 1, 2020 until April 22, 2020. Follow-up continued through May 22, 2020.
Institutional Review Board (IRB) approval was obtained for access to the prospective observational database, under Hackensack Meridian Health IRB Study# Pro2020–0342. The requirement for patient informed consent (verbal or written) was waived by the IRB as this project represented a non-interventional study utilizing routinely collected data for secondary research purposes.
We collected data from HMH’s EHR (Epic) which is utilized throughout the network. Outpatients treated at a network related facility were flagged by the EHR if SARS-CoV-2 polymerase chain reaction tests were positive. These EHR-generated reports served as our eligible cohort sample. Demographic, clinical characteristics, treatments, and outcomes were manually abstracted by research nurses and physicians from the John Theurer Cancer Center at Hackensack University Medical Center. Assignment of patients to our data team occurred in real-time but was not randomized. To reduce sampling bias the final cohort included 100% of outpatients by April 22, 2020 as noted on the EHR-generated reports. Data abstracted by the team were entered utilizing Research Electronic Data Capture (REDCap). Quality control was performed by physicians (AI, SLG) overseeing nurse or physician abstraction. It should be also noted that data abstracted for this project, specifically lab data and hospitalization data, were also used in two other observational cohort studies on the effect of inpatient hydroxychloroquine and tocilizumab on COVID-19 outcomes [6, 21].
Demographic information was collected by an electronic face-sheet. Comorbidities were defined as diagnosed prior to hospitalization for COVID-19. If not listed in the patient’s record comorbidities were recorded as absent.
For hydroxychloroquine, exposure was defined as a prescription written for the drug as found in the EHR, by documentation in a provider note or in the medication section of the chart. No confirmation of prescription fill or adherence to the medication regimen was attempted. If no evidence of administration of the drug was found, this was recorded as not having received the drug. Hydroxychloroquine exposure, for the purpose of this study, was limited to initiation of treatment in the outpatient setting. Patients who did not have a prehospital exposure, who was subsequently admitted to a hospital, and then received first dose of hydroxychloroquine in the inpatient setting were counted as having no outpatient exposure to hydroxychloroquine.
The primary outcome measurement was subsequent need for hospitalization with follow-up until May 22, 2020. Hospitalization was identified on EHR review which includes the 13-hospitals within the Hackensack Meridian Health network. The EPIC system also notifies a limited number of participating hospitals outside the network (Epic Care-Everywhere). No attempt to contact the patient to confirm hospitalization outside the network was permitted or performed. Among patients who were hospitalized, the time from date of diagnosis to hospitalization and the requirement for intensive unit care level support or death was also collected. Safety events including discontinuation due to QTc prolongation or arrhythmia incidence after hydroxychloroquine exposure were recorded as per chart review.
Exploratory outcomes included the effect of outpatient hydroxychloroquine exposure on elderly patients over age 65, on patients with more than 2 days of self-reported symptoms, and on patients with at least one reported symptom of fever, shortness of breath, or cough.
Demographic and clinical parameters of hydroxychloroquine treatment were summarized using median (Q1-Q3) for continuous variables and frequency (percentages) for categorical variables. The differences in the median/distributions of demographic and clinical parameters between the hydroxychloroquine treated and untreated (no hydroxychloroquine) groups were compared using Mood’s median test for continuous variables and Fisher’s exact test or Pearson’s chi-squared test for categorical variables. The comparator group in both the unmatched and propensity matched cohorts included only patients who did not receive hydroxychloroquine.
Multivariable adjusted logistic regression models were fitted to estimate the association between hydroxychloroquine exposure and the need for subsequent hospitalization using clinically likely confounders including age, gender, cancer, hypertension, COPD/asthma, diabetes, fever, cough, shortness of breath, and qSOFA score. When the model goodness-of-fit was not satisfied, we further reduced the aforementioned confounders using the stepwise variable selection and the lasso variable selection [22]. The odds ratios (OR) and their 95% confidence intervals were summarized.
To reduce the confounding effects secondary to imbalances in receiving hydroxychloroquine treatment inherent to a retrospective cohort study, we employed propensity-score matching. First, we calculated a propensity score (PS) of receiving hydroxychloroquine treatment for each patient using multivariable logistic regression via adjusting for the aforementioned set of confounder variables except time to hydroxychloroquine treatment. Goodness-of-fit of the multivariable logistic model was examined using the Hosmer-Lemeshow test. We then employed a nonparametric nearest neighbor matching of propensity scores to generate a matched cohort in a 1:10 ratio to pair a patient with hydroxychloroquine treatment to ten patients without hydroxychloroquine treatment (MatchIt Package in R) [22, 23].
With the propensity matched cohort, we repeated the adjusted logistic model with the propensity matched set similar to the unmatched analyses. Sensitivity analyses for confounders were conducted by including the propensity score as a covariate in the unmatched model and by including informative confounders chosen by stepwise selection. Missing data in categorical covariates were coded as a missing data category and were included in the all analyses. Completely observed data by excluding patients with missing covariates were also examined summarized in Supplementary Tables (see Additional file 1). The Kaplan-Meier method and log-rank test were performed to evaluate and compare the median time from date of diagnosis to hospitalization between the hydroxychloroquine treated and untreated groups. Furthermore, we performed an exploratory analysis from time of symptom onset to date of first dose of hydroxychloroquine. A cut-off of less than 2 days from time of symptom onset was used for a logistic regression analysis comparing those with early disease versus later as there appeared to be a stronger benefit to early administration of hydroxychloroquine [24]. Statistical significance was determined when two-sided p-value< 0.05. Subgroup analyses were performed exploratory and thus multiple-test correction was not applied. All statistical analyses were conducted using R software (ver. 3.4., R Project for Statistical Computing).
Results
There were 4302 patients flagged in the EHR with polymerase chain reaction confirmed infection with SARS-CoV-2. 1274 (30%) patients were evaluated and treated in the outpatient setting prior to any COVID-19 related hospitalization. Ninety-seven patients (7.6%) received prescriptions for hydroxychloroquine or had notation of an outpatient exposure to hydroxychloroquine (Fig. 1). 86 (87%) patients were prescribed 400 mg twice daily on day 1, and 400 mg daily on days 2–5, with the remaining were prescribed 200 mg three times a day (n = 6) or other (n = 5). The median duration of intended therapy prescribed was 5 days (IQR 4–5).
Cohort Selection Flow Diagram. Flow diagram of patient sampling strategy of non-hospitalized COVID-19 patients in Hackensack Meridian Health Network. Follow up occurred until May 22
Given potential imbalances in treatment allocation due to the observational nature of the study a propensity matched sample was constructed consisting of 1067 patients in total (97 with hydroxychloroquine exposure and 970 without). The distribution of baseline characteristics is shown in Table 1. In the unmatched cohort patients exposed to hydroxychloroquine were more likely to have comorbid conditions. The propensity matched cohorts were well balanced except for an excess of cancer history and a trend towards older age in the hydroxychloroquine cohort.
In the propensity matched cohort 3 (3.1%) patients with outpatient exposure to hydroxychloroquine subsequently required ICU level support and 42 (4.3%) patients without exposure required ICU care. Ultimately, 2 (2.1%) patients with outpatient exposure to hydroxychloroquine died from COVID-19 related disease and 44 (4.5%) of patients without exposure died (Table 1).
Among the 1067 outpatients in the propensity matched cohort, with a median of 39 days (IQR 6,46) follow-up, a total of 326 (30.6%) patients required subsequent hospitalization. Three hundred and five (31.4%) patients with no outpatient exposure to hydroxychloroquine were hospitalized and 21 (21.6%) of patients with exposure to hydroxychloroquine were hospitalized. Figure 2 shows the cumulative prevalence of hospitalization from date of diagnosis according to outpatient hydroxychloroquine exposure (log-rank p = 0.045). The cumulative prevalence of hospitalization from the self-reported date of onset of symptoms is shown in Supplementary Figure 1 (log-rank p = 0.036, see Additional file 1). 46 (4%) patients with no outpatient exposure required ICU care compared to 3 (3.1%) patients who had outpatient exposure to hydroxychloroquine. 47 (4%) patients with no outpatient exposure died compared to 2 (2%) patients with outpatient exposure to hydroxychloroquine. In patients prescribed hydroxychloroquine as an outpatient for whom follow-up electrocardiographic data were available, QTc prolongation events, defined as discontinuation due to physician discretion, occurred in 2 (2%) of patients, and arrhythmia events after hydroxychloroquine exposure were noted in no patients (Table 1).
Hospitalization according to Hydroxychloroquine Exposure from Date of Confirmed SARS-CoV-2 Infection. Cumulative prevalence of hospitalization among mildly symptomatic COVID-19 patients according to outpatient exposure to hydroxychloroquine from date of polymerase chain reaction confirmed infection with SARS-CoV-2 in propensity matched cohort. HCQ = hydroxychloroquine
In the primary multivariable logistic regression analysis with propensity matching there was an association between exposure to hydroxychloroquine and a reduced rate of hospitalization related to progressive COVID-19 illness (OR 0.53; 95% CI, 0.29, 0.95, unadjusted OR 0.60; 95% CI, 0.36, 0.98) (Table 2). Sensitivity analyses using stepwise (AIC based) variable and Lasso selection yielded similar results in the propensity matched cohorts (Supplementary tables 1-2, see Additional file 1), and the significant association was also identified in the unmatched cohort (Supplementary tables 3-6, see Additional file 1). Sensitivity analyses by excluding missing data also yielded similar results (Supplementary tables 1-6, see Additional file 1).
In an exploratory analysis we examined a subgroup of 749 outpatients in the propensity matched cohort who self-reported at least one major symptom of fever, cough or shortness of breath at the time of their time of SARS-CoV-2 diagnosis. In this subgroup 69 (9.2%) patients received hydroxychloroquine prescriptions and 680 (90.8%) patients did not. There were fewer hospitalizations in the hydroxychloroquine cohort (19 patients, 27.5%) compared to individuals with no exposure (259 patients, 38.1%). In the multivariable logistic regression analysis of these symptomatic patients, there was no significant association between hydroxychloroquine exposure and subsequent need for hospitalization (OR 0.74, 95% CI, 0.39, 1.37) (Supplementary table 7, Supplementary figure 2, see Additional file 1).
Given the strong association between advanced age and subsequent hospitalization requirement in both the unmatched and propensity matched analyses, an additional analysis was conducted on the interaction between age and hydroxychloroquine exposure. Restricting the multivariable logistic regression model to the 282 persons age 65 years or greater resulted in a non-significant odds reduction of hospitalization (OR 0.49, 95% CI 0.17, 1.32). Similar directional trends were seen on sensitivity analyses in this elderly cohort (Supplementary table 8A-C, see Additional file 1).
A final subgroup analysis was conducted in patients who were exposed to outpatient hydroxychloroquine according to duration of symptoms, more than 2 days of self-reported symptoms compared to 2 days or less. A univariate logistic regression analysis did not show a significant association with hospitalization (OR 3.43, 95% CI 0.57, 66) (Supplementary table 9, see Additional file 1).
Discussion
In this multicenter retrospective observational cohort study of mildly symptomatic outpatients with polymerase chain reaction documented SARS-CoV-2 infection, we noted an association (OR 0.53; 95% CI, 0.29, 0.95) between outpatient exposure to hydroxychloroquine and a reduction in subsequent need for hospitalization. Safety events, defined as QT prolongation or arrhythmia occurrence, were minimal, occurring in 2 and 0% of patients. As the majority of COVID-19 patients are mildly symptomatic and treated in outpatient settings, our findings justify further exploration of hydroxychloroquine during this pandemic in this population. It should be noted a recent observational cohort study from Brazil found a similar reduction in hospitalization if outpatient hydroxychloroquine was given [25]. If the findings are confirmed, early hydroxychloroquine therapy to a broad outpatient population could have important implications for reducing limited healthcare resources. The economic impact on healthcare might also be significant as the financial cost of a short course of hydroxychloroquine to a large population would be easily recouped by even a modest reduction in hospitalizations. The ease of oral administration also has added benefits compared to intravenous COVID-19 outpatient therapies recently given FDA emergency use approval [26].
Our findings in the outpatient setting are in conflict with prior observational studies conducted among hospitalized patients potentially highlighting differences in effect based on the severity of disease [27]. Following an initial infection by SARS-CoV-2 resulting in attack of alveolar epithelial cells patients may develop a hyper-inflammatory state characterized by activation of the innate immune system and release of pro-inflammatory cytokines and chemokines. Patients who experience this ‘cytokine storm’ progress rapidly to respiratory failure and multi-organ failure [28,29,30,31]. In these hospitalized patients the weak anti-inflammatory effects of hydroxychloroquine may be insufficient to block the cytokine cascade, whereas more potent immunosuppressive agents such as dexamethasone and tocilizumab have been associated with beneficial effects [21, 32, 33].
By contrast, hydroxychloroquine has anti-viral effects, decreasing SARS-CoV-2 viral load, and thus may be more suited in preventing the significant tissue damage needed to incite the hyper-inflammatory state [5, 34]. This would position hydroxychloroquine earlier in the clinical course, at the time of early infection, prior to hospitalization need [35].
As noted above, several recent studies have attempted to explore the role of hydroxychloroquine earlier in the clinical course of COVID-19 [12,13,14,15,16]. However, given enrollment of generally younger patients with low baseline rates of hospitalization, these studies appear under-powered to demonstrate meaningful effects. For example, the recent Spanish randomized trial explored early hydroxychloroquine use, at a median time from symptom onset of 3 days, in the outpatient setting [12]. While the study did not find a significant decrease in mean viral load up to 7 days after treatment, the investigators reported lower hospitalization rates in the population treated with hydroxychloroquine. Similar non-statistical directional reductions were noted in the other studies. To increase power and synthesize the current landscape, a meta-analysis of outpatient randomized controlled studies was conducted, examining prevention of COVID-19 in 2 trials, and reduced hospitalization or death 3 trials. Using a composite endpoint of reduced risk of infection or risk of hospitalization or death, Ladapo et al. identified a significant benefit with early use of hydroxychloroquine among outpatients infected with SARS-CoV-2 [36]. Thus, the potential benefit of hydroxychloroquine in the early management of outpatients should be of great interest and the subject of continued rigorous investigation.
We defined exposure to hydroxychloroquine based on documentation of a prescription being written, but confirmation of prescription fill or full adherence to the complete course was not ascertained, thus mimicking an intention-to-treat model. This limitation biased against finding a difference between cohorts, as non-adherent patients would be categorized within the hydroxychloroquine cohort even though in actuality, they did not have drug exposure. Thus, our reduction in hospitalization association may be an underestimate of the effect size, although without confirmation we acknowledge this is a major limitation. Conversely, it is possible that some outpatients received prescriptions for hydroxychloroquine outside the HMH network and were misclassified in the opposite direction, although this is less likely as patients underwent initial testing within our hospital network and would have been contacted by HMH personnel to discuss testing results and/or had notation of a prescription fill in the EPIC pharmacy section.
Our study was conducted early in the United States pandemic during a timeframe when testing for COVID-19 was largely limited to individuals with symptomatic disease. Thus, we suspect that those included in our observational cohort represent a bias towards more advanced disease with a higher likelihood of hospitalization. Indeed 30.6% of our cohort subsequently required hospital-based care, which is higher than current state and national hospitalization rates [3, 4]. Our findings need to be taken into context of current testing availability.
This observational study has several additional limitations. We recorded hospitalizations based on EHR documentation, but we have not accounted for hospitalizations outside the HMH network. Since the patients in our series received outpatient care at an HMH facility we believe that subsequent hospitalizations outside the network were minimal. Observational studies also cannot draw causal inferences given inherent known and unknown confounders. We attempted to adjust for known confounders using our propensity model approach but acknowledge we may not have captured all possible confounders. Misclassifications of the data are possible due to manual abstraction of EHR structured and unstructured data. Missing data, laboratory studies not obtained, and symptoms not reported or documented also limited our analyses. This especially affected our assessment of severity on presentation as we did not have inflammatory markers or imaging findings, which might have aided in triaging need for hospitalization or additional therapy [37]. Our study also focused on patients in New Jersey USA, limiting the applicability to other geographic regions with differing treatment and hospitalization algorithms. Lastly, we were limited by sample size, as we noted several non-significant trends in reduced hospitalizations in the elderly over age 65 (OR 0.49, 95% CI 0.17, 1.32) and in symptomatic patient (OR 0.74, 95% CI 0.39, 1.37) subgroups.
In conclusion, hydroxychloroquine exposure among outpatients with mildly symptomatic COVID-19 was associated with a reduction in hospitalization rates from disease progression in this multi-center observational cohort. Further external validation of this finding is required. Although use of hydroxychloroquine in this outpatient population outside the context of a clinical trial cannot be recommended, our study suggests that additional evaluations of hydroxychloroquine are needed in this mildly symptomatic SARS-CoV-2 infected population.
Availability of data and materials
The dataset and analysis supporting the conclusions of this article are available in the Synapse repository, unique DOI https://doi.org/10.7303/syn22909530 [38]. The website link is https://www.synapse.org/#!Synapse:syn22909530/files/. The files are restricted by copyright protection under Hackensack Meridian Health, who owns the data. Data may be made available from the authors upon reasonable request and with licensing permission from Hackensack Meridian Health.
References
- 1.
Bhimraj A, Morgan RL, Shumaker AH, Lavergne V, Baden L, Cheng VC, et al. Infectious diseases Society of America guidelines on the treatment and management of patients with COVID-19. 2020. https://www.idsociety.org/practice-guideline/covid-19-guideline-treatment-and-management/. Accessed 27 Nov 2020.
- 2.
Pan H, Peto R, Karim QA, Alejandria M, Henao-Restrepo AM, Garcia CH, et al. Repurposed antiviral drugs for COVID-19 -interim WHO SOLIDARITY trial results. medRxiv. 2020. https://doi.org/10.1101/2020.10.15.20209817.
- 3.
New Jersey COVID-19 Information Hub. https://covid19.nj.gov/. Accessed 18 June 2020.
- 4.
Centers for Disease Control and Prevention. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/covid-data/covidview/index.html. Accessed 27 Nov 2020.
- 5.
Gautret P, Lagier JC, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105949 [published online ahead of print, 2020 Mar 20].
- 6.
Ip A, Berry DA, Hansen E, Goy AH, Pecora AL, Sinclaire BA, et al. Hydroxychloroquine and tocilizumab therapy in COVID-19 patients - an observational study. PLoS One. 2020. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0237693.
- 7.
Geleris J, Sun Y, Platt J, Zucker J, Baldwin M, Hripcsak G, et al. Observational study of hydroxychloroquine in hospitalized patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2012410.
- 8.
Rosenberg ES, Dufort EM, Udo T, Wilberschied LA, Kumar J, Tesoriero J, et al. Association of Treatment with hydroxychloroquine or azithromycin with in-hospital mortality in patients with COVID-19 in New York state. JAMA. 2020. https://doi.org/10.1001/jama.2020.8630 [published online ahead of print, 2020 May 11].
- 9.
Mahévas M, Tran VT, Roumier M, Chabrol A, Paule R, Guillaud C, et al. Clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients with covid-19 pneumonia who require oxygen: observational comparative study using routine care data. BMJ. 2020. https://doi.org/10.1136/bmj.m1844 [published correction appears in BMJ. 2020 Jun 18;369:m2328].
- 10.
Arshad S, Kilgore P, Chaudhry ZS, Jacobsen G, Wang DD, Huitsing K, et al. Treatment with hydroxychloroquine, azithromycin, and combination in patients hospitalized with COVID-19. Int J Infect Dis. 2020. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.06.099.
- 11.
Boulware DR, Pullen MF, Bangdiwala AS, Pastick KA, Lofgren SM, Okafor EC, et al. A randomized trial of hydroxychloroquine as postexposure prophylaxis for Covid-19. N Engl J Med. 2020. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2016638 [published online ahead of print, 2020 Jun 3].
- 12.
Mitja O, Corbacho-Monné M, Ubals M, Tebe C, Penafiel J, Tobias A, et al. Hydroxychloroquine for early treatment of adults with mild Covid-19: a randomized-controlled trial. Clin Infect Dis. 2020. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1009.
- 13.
Skipper CP, Pastick KA, Engen NW, Bangdiwala AS, Abassi M, Lofgren SM, et al. Hydroxychloroquine in non-hospitalized adults with early COVID-19: a randomized trial. Ann Intern Med. 2020. https://doi.org/10.7326/M20-4207.
- 14.
Esper RB, da Silva RS, Oikawa FTC, Castro MM, Razuk-Filho A, Batista PB, et al. Empirical treatment with hydroxychloroquine and azithromycin for suspected cases of COVID-19 followed-up by telemedicine. https://pgibertie.files.wordpress.com/2020/04/2020.04.15-journal-manuscript-final.pdf. Accessed 18 June 2020.
- 15.
Guérin V, Lévy P, Thomas JL, Lardenois T, Lacrosse P, Sarrazin E, et al. Azithromycin and hydroxychloroquine accelerate recovery of outpatients with mild/moderate COVID-19. Asian J Med Health. 2020. https://doi.org/10.9734/ajmah/2020/v18i730224.
- 16.
Scholz M, Derwand R, Zelenko V. COVID-19 outpatients – early risk-stratified treatment with zinc plus low dose hydroxychloroquine and azithromycin: a retrospective case series study. Int J Antimicrob Agents. 2020. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.106214.
- 17.
Sherman RE, Anderson SA, Dal Pan GJ, Gray GW, Gross T, Hunter NL, et al. Real-world evidence - what is it and what can it tell us? N Engl J Med. 2016. https://doi.org/10.1056/NEJMsb1609216.
- 18.
Use of Electronic Health Record Data in Clinical Investigations Guidance for Industry Food and Drug Administration2018 https://www.fda.gov/media/97567/download. Accessed 13 July 2020.
- 19.
Use of real-world evidence to support regulatory decision-making for medical devices: draft guidance for industry and Food and Drug Administration staff. 2017 https://www.fda.gov/media/120060/download. Accessed 13 July 2020.
- 20.
Framework for FDA’s Real-World Evidence Program Food and Drug Administration 2018 updated December 18. Available from: https://www.fda.gov/media/120060/download. Accessed 13 July 2020.
- 21.
Biran N, Ip A, Ahn J, Go RC, Wang S, Mathura S, et al. Tocilizumab among intensive care unit COVID-19 patients: a multi-center observational study. Lancet Rheumatol. 2020. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30277-0
- 22.
Stuart EA. Matching methods for causal inference: a review and a look forward. Stat Sci 2010;25(1):1–21.
- 23.
Ho D, Imai K, King G, Stuart E. Matching as nonparametric preprocessing for reducing model dependence in parametric causal inference. Polit Anal. 2007;15:199–236.
- 24.
Gautret P, Lagier JC, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Sevestre J, Mailhe M, et al. Clinical and microbiological effect of a combination of hydroxychloroquine and azithromycin in 80 COVID-19 patients with at least a six-day follow up: a pilot observational study. Travel Med Infect Dis. 2020. https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2020.101663.
- 25.
Fonseca SN, Sousa AQ, Wolkof AG, Moreira MS, Pinto BC, Takeda CF, et al. Risk of hospitalization for COVID-19 outpatients treated with various drug regimens in Brazil: comparative analysis. Travel Med Infect Dis. 2020. https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2020.101906.
- 26.
Hinton DM. Casirivimab and imdevimab EUA Letter of Authorization. https://www.fda.gov/media/143891/download. Accessed 27 Nov 2020.
- 27.
Elavarasi A, Prasad M, Seth T, Sahoo RK, Madan K, Nischal N, et al. Chloroquine and Hydroxychloroquine for the treatment of COVID-19: a systematic review and meta-analysis. J Gen Intern Med. 2020. https://doi.org/10.1007/s11606-020-06146-w.
- 28.
Zhang C, Wu Z, Li JW, Zhao H, Wang GQ. Cytokine release syndrome in severe COVID-19: interleukin-6 receptor antagonist tocilizumab may be the key to reduce mortality. Int J Antimicrob Agents. 2020. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105954.
- 29.
Channappanavar R, Perlman S. Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Semin Immunopathol. 2017;39(5):529–39.
- 30.
Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395:497–506.
- 31.
Teijaro JR. Cytokine storms in infectious diseases. Semin Immunopathol. 2017;39(5):501–3.
- 32.
Horby P, Lim WS, Emberson J, Mafham M, Bell JL, Linsell L, et al. Effect of dexamethasone in hospitalized patients with COVID-19: preliminary report. N Engl J Med. 2020. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2021436.
- 33.
Toniati P, Piva S, Cattalini M, Garrafa E, Regola F, Castelli F, et al. Tocilizumab for the treatment of severe COVID-19 pneumonia with hyperinflammatory syndrome and acute respiratory failure: a single center study of 100 patients in Brescia, Italy. Autoimmun Rev. 2020. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2020.102568.
- 34.
Million M, Lagierab JC, Gautret P, Colson P, Fournier PE, Amrane S, et al. Early treatment of COVID-19 patients with hydroxychloroquine and azithromycin: a retrospective analysis of 1061 cases in Marseille, France. Travel Med Infect Diss. 2020. https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2020.101738.
- 35.
Risch HA. Early outpatient treatment of symptomatic, high-risk Covid-19 patients that should be ramped-up immediately as key to the pandemic crisis. Am J Epidemiol. 2020. https://doi.org/10.1093/aje/kwaa093.
- 36.
Ladapo JA, McKinnon JE, McCullough PA, Risch H. Randomized controlled trials of early ambulatory hydroxychloroquine in the prevention of COVID-19 infection, hospitalization, and death: meta-analysis. MedRxiv. 2020. https://doi.org/10.1101/2020.09.30.20204693.
- 37.
Razek AAKA, El Badrawy MK, Alnaghy E. Interstitial lung fibrosis imaging reporting and data system: what radiologist wants to know? J Comput Assist Tomogr. 2020;44:656–66.
- 38.
Ip A, Ahn J, Goldberg SL. Hydroxychloroquine in the treatment of outpatients with mildly symptomatic COVID-19: a multi-center observational study dataset. 2020. https://doi.org/10.7303/syn22909530 Synapse: https://www.synapse.org/#!Synapse:syn22909530/files/.
Acknowledgements
We would like to personally thank all of the data abstracters, nurses, and physicians who helped collect data for this study. This study was not funded by any external sources. None of the authors are employed by the National Institute of Health or are in receipt of any National Institute of Health grants having to do with this manuscript.
Funding
This study did not receive any external funding. The authors were the only ones who contributed to data collection, analysis, interpretation, and writing. The authors who had access to the raw data included AI, JA, YZ, MM, EH, and SLG. The corresponding author had full access to all of the data and the final responsibility to submit for publication.
Author information
AI, JA, YZ, EH, BAS, UB, and SLG had full access to all of the data in the study and take responsibility for the integrity of the data and the accuracy of the data analysis. Concept and design: AI, SLG. Literature search: AI, AHG, ALP, SLG. Figures: AI, JA, YZ, SLG. Study Design: AI, JA, YZ, AHG, ALP, ISS, SLG. Data Collection and Analysis: all authors. Data Interpretation: AI, JA, YZ, EH, SLG. Writing: all authors. The author(s) read and approved the final manuscript.
Data included in this manuscript is also included in 2 prior manuscripts, one reporting the outcomes of tocilizumab in critically ill COVID-19 patients [6], and the second reporting the outcomes of hydroxychloroquine in hospitalized COVID-19 patients [21].
Ethics declarations
Institutional Review Board approval was obtained for access to the prospective observational database (Hackensack Meridian Health under Study# Pro2020–0342). The requirement for patient informed consent, verbal or written, and HIPAA aurthorization was waived by the IRB as this project represented a non-interventional study utilizing routinely collected data for secondary research purposes.
Not applicable.
Potential conflicts of interest: AHG reports being a study investigator for Genentech-Hoffman La Roche, during the conduct of the study; research funding as study investigator from Acerta, AstraZeneca, Celgene, Kite Pharma, Elsevier’s PracticeUpdate Oncology, Gilead, Medscape, MJH Associates, OncLive Peer Exchange, Physicians Education Resource, and Xcenda, outside the submitted work, and research funding as a study investigator for Constellation, Infinity, Infinity Verastem, Janssen, Karyopharm, and Pharmacyclics, outside of the submitted work.
Potential conflicts of interest: EH report consulting for Regional Cancer Care Associates and Hackensack Meridian Health, outside the submitted work.
Potential conflicts of interest: ALP and SLG report having equity ownership in COTA, outside the submitted work.
No conflicts of interest: AI, JA, YZ, BAS, UB, MM, ISS, JPU, DMW, RP, RLS, MGP, SLC, FJC, AGC, BLP, DR, GEM, MPE, KLZ, and PM.
Additional information
Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.
Supplementary Information
Hospitalization according to Hydroxychloroquine Exposure from Self-Reported Onset of COVID-19 Symptoms. Supplementary Table 1. Matched multivariate logistic regression model with the stepwise (AIC based) variable selection procedure for hospitalization. Supplementary Table 2. Matched regression model with variables selected by Lasso. Supplementary Table 3. Unmatched multivariable logistic regression model for hospitalization. Supplementary Table 4. Unmatched multivariable logistic regression model with the stepwise (AIC based) variable selection procedure for hospitalization. Supplementary Table 5. Unmatched multivariable regression model with variables selected by Lasso. Supplementary Table 6. Unmatched multivariable logistic regression model with PS score for hospitalization. Supplementary Table 7. Multivariate logistic regression model for hospitalization in symptomatic subgroup. Supplementary Figure 2. Hospitalization according to Hydroxychloroquine Exposure Among Cohort with Fever, Cough or Shortness of Breath at Time of Evaluation. Supplementary Table 8. A-C Matched multivariate logistic regression models for hospitalization in age > 65. Supplementary Table 9. Univariate logistic regression in HCQ subgroup with symptoms > 2 days compared to < 2 days.
Rights and permissions
Open Access This article is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License, which permits use, sharing, adaptation, distribution and reproduction in any medium or format, as long as you give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to the Creative Commons licence, and indicate if changes were made. The images or other third party material in this article are included in the article's Creative Commons licence, unless indicated otherwise in a credit line to the material. If material is not included in the article's Creative Commons licence and your intended use is not permitted by statutory regulation or exceeds the permitted use, you will need to obtain permission directly from the copyright holder. To view a copy of this licence, visit http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. The Creative Commons Public Domain Dedication waiver (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) applies to the data made available in this article, unless otherwise stated in a credit line to the data.
About this article
Ip, A., Ahn, J., Zhou, Y. et al. Hydroxychloroquine in the treatment of outpatients with mildly symptomatic COVID-19: a multi-center observational study. BMC Infect Dis 21, 72 (2021). https://doi.org/10.1186/s12879-021-05773-w
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Received25 August 2020
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Accepted06 January 2021
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Published14 January 2021
- Hydroxychloroquine
- COVID-19
- Outpatient
IN FRENCH
Maladies infectieuses BMC volume 21, Numéro d’article: 72 (2021) Citez cet article
Abstrait
Hydroxychloroquine n’a pas été associée à une meilleure survie chez les patients hospitalisés COVID-19 dans la majorité des études observationnelles et de même n’a pas été identifié comme une prophylaxie efficace après l’exposition dans un essai randomisé potentiel. Nous avons visé à explorer le rôle de la thérapie d’hydroxychloroquine dans les patients légèrement symptomatiques diagnostiqués dans le cadre ambulatoire.
Nous avons examiné l’association entre l’exposition ambulatoire d’hydroxychloroquine et la progression suivante de la maladie parmi les patients non hospitalisés légèrement symptomatiques présentant l’infection documentée de SARS-CoV-2. Le résultat principal évalué était l’exigence d’hospitalisation. Les données ont été obtenues à partir d’un examen rétrospectif des dossiers de santé électroniques au sein d’un réseau multi-hôpitaux du New Jersey USA. Nous avons comparé des résultats dans les patients qui ont reçu l’hydroxychloroquine avec ceux qui n’ont pas appliqué un modèle logistique multivariable avec l’appariement de propension.
Parmi 1274 patients externes atteints d’une infection documentée par le SRAS-CoV-2, 7,6 % se sont vu prescrire de l’hydroxychloroquine. Dans une cohorte assortie de 1067 patients, 21,6 % avec exposition ambulatoire à l’hydroxychloroquine ont été hospitalisées, et 31,4 % sans exposition ont été hospitalisées. Dans l’analyse primaire de régression logistique multivariable avec l’appariement de propension il y avait une association entre l’exposition à l’hydroxychloroquine et un taux diminué d’hospitalisation de COVID-19 (OR 0.53 ; IC de 95%, 0.29, 0.95). Les analyses de sensibilité ont indiqué des associations semblables. Des événements de prolongation de QTc se sont produits dans 2% de patients ont prescrit l’hydroxychloroquine sans des événements rapportés d’arythmie parmi ceux avec des données disponibles.
Dans cette étude observationnelle rétrospective du SRAS-CoV-2 patients infectés non hospitalisés exposition à l’hydroxychloroquine a été associée à une diminution du taux d’hospitalisation subséquente. Une exploration supplémentaire de l’hydroxychloroquine dans cette population ambulatoire légèrement symptomatique est justifiée.
Rapports d’examen par les pairs
Fond
La majorité des infections par le SRAS-CoV-2 entraînent des maladies légèrement symptomatiques ou asymptomatiques qui peuvent être gérées en consultation externe. Cependant, la progression de la maladie COVID-19 peut entraîner une morbidité et une mortalité importantes nécessitant une hospitalisation et la consommation de ressources de soins de santé. À ce jour, il n’existe aucun traitement approuvé par l’Organisation mondiale de la Santé ou les Sociétés américaines des maladies infectieuses pour la prise en charge ambulatoire des maladies précoces [1, 2]. Dans le New Jersey, épicentre précoce du COVID-19 aux États-Unis, environ 11 % des cas positifs ont nécessité une hospitalisation (216 pour 100 000 habitants) de mars à juillet 2020 [3]. À mesure que la disponibilité des tests s’est accrue et que les pratiques de dépistage se sont élargies pour inclure les personnes légèrement symptomatiques et asymptomatiques, les Centers for Disease Control and Prevention ont signalé un taux national cumulatif d’hospitalisation covid-19 aux États-Unis de 243,8 pour 100 000 personnes [4].
L’hydroxychloroquine, un agent antipaludique aux propriétés antivirales et anti-inflammatoires, a été présentée comme une thérapie potentielle pour covid-19 [5]. Parmi les patients hospitalisés covid-19, des études observationnelles ont noté que l’exposition à l’hydroxychloroquine n’a pas été associée à une réduction du risque de décès [6,7,8,9]. Une étude observationnelle récente du Michigan, cependant, a rapporté la survie améliorée quand l’hydroxychloroquine a été administrée dans les 2 jours de l’hospitalisation [10]. Lorsqu’elle est utilisée comme prophylaxie post-exposition dans les 4 jours suivant une exposition à risque modéré ou élevé, un essai randomisé prospectif a révélé que l’hydroxychloroquine n’avait pas réussi à prévenir une maladie compatible avec covid-19 ou une infection confirmée [11].
Étant donné que la majorité des patients infectés par le SRAS-CoV-2 sont légèrement symptomatiques et sont traités en consultation externe, il demeure important d’examiner si l’administration précoce de l’hydroxychloroquine pourrait retarder la progression vers une maladie plus grave nécessitant une hospitalisation. Un essai en provenance d’Espagne randomisé plus jeune (âge moyen 41,6 ans) légèrement symptomatique ambulatoires à un cours de 7 jours d’hydroxychloroquine ou d’observation, ne signalant aucune réduction significative de la charge virale moyenne ou la réduction du taux d’hospitalisation (7,1% de contrôle contre 5,9% d’hydroxychloroquine) [12]. Une deuxième étude randomisée a recruté 491 sujets américains et canadiens par Internet, dont 34 % avaient une infection confirmée par virologie. Bien que le taux global d’hospitalisation n’ait été que de 3,2 % au sein de la population participant à l’étude (âge médian de 40 ans), un plus grand nombre de patients recevant un placebo (4,7 %) par rapport à l’hydroxychloroquine (1,9 %) nécessité d’hospitalisation [13]. Une étude brésilienne portant sur 636 patients symptomatiques, mais virologiques non confirmés traités par télémédecine à domicile, a également noté une réduction du taux d’hospitalisation (5,4 % contre 1,9 %), les réductions les plus importantes se produisant chez les patients qui ont commencé la thérapie hydroxychloroquine dans les 7 premiers jours de symptômes [14]. Un petit rapport Français a noté une réduction des symptômes avec la thérapie tôt comparée à l’observation [15]. Enfin, un rapport allemand de 141 patients externes, par rapport aux cas dans la communauté, a noté une diminution du taux d’hospitalisation (2,8% contre 15,4%) avec une combinaison d’hydroxychloroquine, d’azithromycine et de zinc [16]. En résumé, la majorité des études, bien que sous-alimentés pour montrer des différences, sont tous directionnelles en faveur d’un taux d’hospitalisation réduit avec un traitement ambulatoire précoce.
Comprenant les limites des études observationnelles, mais avec l’urgence d’évaluer les approches thérapeutiques potentielles au cours de la pandémie actuelle de COVID-19, notre hôpital couvrant le New Jersey Usa a établi une base de données observationnelle utilisant un système intégré de dossier de santé électronique (DSE) (EPIC; Vérone, WI) [17,18,19,20]. Dans cette étude observationnelle multicentrique de cohorte nous rapportons la progression de l’infection légèrement symptomatique de SRAS-CoV-2 diagnostiquée en tant que patient externe progressant au besoin suivant d’hospitalisation en fonction de l’exposition ambulatoire à l’hydroxychloroquine.
Méthodes
Cette étude rétrospective, observationnelle et multicentrique de cohorte au sein du réseau Hackensack Meridian Health (HMH) a utilisé des données dérivées du DSE de patients atteints d’une infection documentée par le SRAS-CoV-2 qui ont reçu des soins initialement en consultation externe. Notre objectif principal était d’évaluer l’association entre l’exposition à l’hydroxychloroquine et le besoin subséquent d’hospitalisation dans une population de patients atteints d’une infection documentée par le SRAS-CoV-2 diagnostiquée en consultation externe.
Critères d’inclusion et d’exclusion de base de données pour cet examen : 1) Diagnostic positif de SRAS-CoV-2 par réaction en chaîne de polymérase de transcriptase inverse, 2) Statut de patient externe (inclut le diagnostic de salle d’urgence sans hospitalisation immédiate le même jour) dans un établissement externe de HMH entre le 1er mars 2020 et le 22 avril 2020. Le suivi s’est poursuivi jusqu’au 22 mai 2020.
L’approbation de la Commission d’examen institutionnel (CISR) a été obtenue pour l’accès à la base de données observationnelle prospective, dans le cadre de l’étude Hackensack Meridian Health IRB Study# Pro2020-0342. La CISR a renoncé à l’exigence d’un consentement éclairé du patient (verbal ou écrit) étant donné que ce projet représentait une étude non interventionnelle utilisant des données recueillies régulièrement à des fins de recherche secondaire.
Nous avons recueilli des données auprès de l’EHR (Epic) de HMH, qui est utilisé dans l’ensemble du réseau. Les patients externes traités dans un établissement lié au réseau ont été signalés par le DSE si les tests de réaction en chaîne de polymérase SRAS-CoV-2 étaient positifs. Ces rapports générés par le DSE ont servi d’échantillon de cohorte admissible. Les caractéristiques démographiques, cliniques, les traitements et les résultats ont été résumés manuellement par les infirmières de recherche et les médecins du John Theurer Cancer Center du Hackensack University Medical Center. L’affectation des patients à notre équipe de données s’est produite en temps réel mais n’a pas été randomisée. Afin de réduire les biais d’échantillonnage, la cohorte finale comprenait 100 % des patients externes d’ici le 22 avril 2020, comme indiqué dans les rapports générés par le DSE. Les données résumées par l’équipe ont été saisies à l’aide de Research Electronic Data Capture (REDCap). Le contrôle de la qualité a été effectué par des médecins (IA, SLG) qui supervisaient l’abstraction des infirmières ou des médecins. Il convient également de noter que des données abstraites pour ce projet, en particulier des données de laboratoire et des données sur l’hospitalisation, ont également été utilisées dans deux autres études de cohorte observationnelle sur l’effet de l’hydroxychloroquine et du tocilizumab chez les patients hospitalisés sur les résultats du COVID-19 [6, 21].
L’information démographique a été recueillie par une feuille de visage électronique. Les comorbidités ont été définies comme diagnostiquées avant l’hospitalisation pour COVID-19. S’il n’est pas énuméré dans les comorbidités d’enregistrement du patient ont été enregistrés comme absents.
Pour l’hydroxychloroquine, l’exposition a été définie comme une ordonnance écrite pour le médicament telle qu’elle se trouve dans le DSE, par la documentation dans une note du fournisseur ou dans la section médicaments du graphique. Aucune confirmation du remplissage d’ordonnance ou de l’adhérence au régime de médicament n’a été essayée. Si aucune preuve d’administration du médicament n’a été trouvée, cela a été enregistré comme n’ayant pas reçu le médicament. L’exposition à l’hydroxychloroquine, aux fins de cette étude, s’est limitée à l’initiation du traitement en consultation externe. Les patients qui n’ont pas eu une exposition préhospitalière, qui ont été plus tard admis à un hôpital, et ont ensuite reçu la première dose d’hydroxychloroquine dans le cadre hospitalisé ont été comptés comme n’ayant aucune exposition ambulatoire à l’hydroxychloroquine.
La mesure primaire des résultats a été le besoin subséquent d’hospitalisation avec suivi jusqu’au 22 mai 2020. L’hospitalisation a été identifiée lors de l’examen du DSE qui comprend les 13 hôpitaux du réseau Hackensack Meridian Health. Le système EPIC informe également un nombre limité d’hôpitaux participants en dehors du réseau (Epic Care-Everywhere). Aucune tentative de communiquer avec le patient pour confirmer l’hospitalisation à l’extérieur du réseau n’a été autorisée ou effectuée. Parmi les patients hospitalisés, le temps entre la date du diagnostic et l’hospitalisation et l’exigence d’un soutien ou d’un décès au niveau des soins intensifs ont également été recueillis. Des événements de sécurité comprenant l’arrêt dû à la prolongation de QTc ou à l’incidence d’arythmie après exposition d’hydroxychloroquine ont été enregistrés comme examen de diagramme.
Les résultats exploratoires ont inclus l’effet de l’exposition ambulatoire d’hydroxychloroquine sur des patients plus âgés plus de 65, sur des patients présentant plus de 2 jours de symptômes auto-rapportés, et sur des patients présentant au moins un symptôme rapporté de fièvre, d’essoufflement, ou de toux.
Les paramètres démographiques et cliniques du traitement par hydroxychloroquine ont été résumés à l’aide de la médiane (Q1-Q3) pour les variables et fréquences continues (pourcentages) pour les variables catégoriques. Les différences dans la médiane/distribution des paramètres démographiques et cliniques entre les groupes hydroxychloroquine traités et non traités (pas d’hydroxychloroquine) ont été comparées à l’aide du test médian de Mood pour les variables continues et du test exact de Fisher ou du test chi-carré de Pearson pour les variables catégoriques. Le groupe de comparaison dans les cohortes assorties inégalées et propension a inclus seulement des patients qui n’ont pas reçu l’hydroxychloroquine.
Des modèles de régression logistique ajustés multivariables ont été montés pour estimer l’association entre l’exposition à l’hydroxychloroquine et la nécessité d’une hospitalisation subséquente en utilisant des facteurs de confusion cliniquement probables, y compris l’âge, le sexe, le cancer, l’hypertension, la MPOC/asthme, le diabète, la fièvre, la toux, l’essoufflement et le score qSOFA. Lorsque la bonté du modèle n’a pas été satisfaite, nous avons encore réduit les confusions susmentionnées en utilisant la sélection variable stepwise et la sélection variable lasso [22]. Les rapports de cotes (OR) et leurs intervalles de confiance de 95 % ont été résumés.
Pour réduire les effets confusionnels secondaires aux déséquilibres en recevant le traitement d’hydroxychloroquine inhérent à une étude rétrospective de cohorte, nous avons employé l’appariement de propension-score. Tout d’abord, nous avons calculé un score de propension (PS) de recevoir le traitement d’hydroxychloroquine pour chaque patient utilisant la régression logistique multivariable par l’ajustement pour l’ensemble ci-dessus des variables de confusion excepté le temps au traitement d’hydroxychloroquine. La bonté de l’ajustement du modèle logistique multivariable a été examinée à l’aide du test hosmer-lemeshow. Nous avons ensuite employé un voisin non paramétrique le plus proche correspondant aux scores de propension pour générer une cohorte assortie dans un rapport de 1:10 pour jumeler un patient avec le traitement d’hydroxychloroquine à dix patients sans traitement d’hydroxychloroquine(paquet de MatchIt en R) [22, 23].
Avec la cohorte correspondant à la propension, nous avons répété le modèle logistique ajusté avec l’ensemble de propension assortie semblable aux analyses inégalées. Des analyses de sensibilité pour les confondants ont été effectuées en incluant le score de propension comme covariate dans le modèle inégalé et en incluant des confusionnistes informatifs choisis par sélection stepwise. Les données manquantes dans les covariates catégoriques ont été codées comme une catégorie de données manquantes et ont été incluses dans toutes les analyses. Les données complètement observées en excluant les patients présentant des covariates manquants ont également été examinées résumées dans les tableaux supplémentaires (voir dossier additionnel 1). La méthode Kaplan-Meier et l’essai de log-rank ont été exécutés pour évaluer et comparer le temps médian de la date du diagnostic à l’hospitalisation entre les groupes traités et non traités d’hydroxychloroquine. En outre, nous avons effectué une analyse exploratoire du moment de l’apparition des symptômes à ce jour de la première dose d’hydroxychloroquine. Une coupure de moins de 2 jours à partir du moment de l’apparition des symptômes a été utilisée pour une analyse de régression logistique comparant ceux qui ont une maladie précoce par rapport à plus tard car il semblait y avoir un avantage plus fort à l’administration précoce de l’hydroxychloroquine [24]. La signification statistique a été déterminée lorsque p-value< à deux côtés; 0,05. Des analyses de sous-groupes ont été effectuées exploratoires et, par conséquent, la correction à tests multiples n’a pas été appliquée. Toutes les analyses statistiques ont été réalisées à l’aide du logiciel R (ver. 3.4., R Project for Statistical Computing).
Résultats
Il y avait 4302 patients marqués dans le DSE avec la réaction en chaîne de polymérase a confirmé l’infection avec SARS-CoV-2. 1274 (30%) les patients ont été évalués et traités dans le cadre de patient avant n’importe quelle hospitalisation liée de COVID-19. Quatre-vingt-dix-sept patients (7,6 %) a reçu des ordonnances pour l’hydroxychloroquine ou a eu la notation d’une exposition ambulatoire à l’hydroxychloroquine (fig. 1). 86 (87%) Les patients ont été prescrits 400 mg deux fois par jour le jour 1, et 400 mg par jour les jours 2-5, avec le reste ont été prescrits 200 mg trois fois parjour (n = 6) ou autre (n = 5). La durée médiane de la thérapie prévue prescrite était de 5 jours (IQR 4-5).
Diagramme de flux de sélection des cohortes. Diagramme de flux de la stratégie d’échantillonnage des patients non hospitalisés COVID-19 patients dans Hackensack Meridian Health Network. Le suivi a eu lieu jusqu’au 22 mai
Compte tenu des déséquilibres potentiels dans l’allocation de traitement dus à la nature observationnelle de l’étude, un échantillon correspondant à la propension a été construit composé de 1067 patients au total (97 avec exposition à l’hydroxychloroquine et 970 sans). La répartition des caractéristiques de base est indiquée dans le tableau 1. Dans la cohorte inégalée, les patients exposés à l’hydroxychloroquine étaient plus susceptibles d’avoir des affections comorbides. Les cohortes assorties de propension étaient bien équilibrées excepté un excès des antécédents de cancer et une tendance vers l’âge plus âgé dans la cohorte d’hydroxychloroquine.
In the propensity matched cohort 3 (3.1%) patients with outpatient exposure to hydroxychloroquine subsequently required ICU level support and 42 (4.3%) patients without exposure required ICU care. Ultimately, 2 (2.1%) patients with outpatient exposure to hydroxychloroquine died from COVID-19 related disease and 44 (4.5%) of patients without exposure died (Table 1).
Parmi les 1067 patients externes de la cohorte correspondant à la propension, avec une médiane de 39 jours (QIR 6,46) suivi, un total de 326 (30,6 %) patients ont dû être hospitalisés par la suite. Trois cent cinq (31,4 %) les patients n’ayant pas été exposés à l’hydroxychloroquine ont été hospitalisés et 21 (21,6 %) des patients présentant l’exposition à l’hydroxychloroquine ont été hospitalisés. La figure 2 montre la prévalence cumulative de l’hospitalisation à partir de la date du diagnostic selon l’exposition à l’hydroxychloroquine ambulatoire (log-rank p = 0,045). La prévalence cumulative de l’hospitalisation à partir de la date autodé déclarée de l’apparition des symptômes est indiquée dans la figure supplémentaire 1 (log-rank p = 0,036, voir dossier additionnel 1). 46 (4%) les patients n’ayant pas été exposés aux soins intensifs ont eu besoin de soins intensifs comparativement à 3 (3,1 %) patients qui ont eu l’exposition ambulatoire à l’hydroxychloroquine. 47 (4%) patients n’ayant pas été exposés à des patients externes sont décédés comparativement à 2 (2 %) patients présentant une exposition ambulatoire à l’hydroxychloroquine. Dans les patients prescrits hydroxychloroquine comme patient externe pour qui des données électrocardiographiques de suivi étaient disponibles, les événements de prolongation de QTc, définis comme arrêt dû à la discrétion de médecin, se sont produits dans 2 (2%) des patients, et des événements d’arythmie après exposition d’hydroxychloroquine n’ont été notés dans aucun patient (tableau 1).
Hospitalisation selon l’exposition à l’hydroxychloroquine à partir de la date de confirmation de l’infection par le SRAS-CoV-2. La prédominance cumulative de l’hospitalisation parmi les patients modérément symptomatiques de COVID-19 selon l’exposition ambulatoire à l’hydroxychloroquine à partir de la date de la réaction en chaîne de polymérase a confirmé l’infection avec SARS-CoV-2 dans la cohorte assortie de propension. HCQ = hydroxychloroquine
Dans l’analyse primaire de régression logistique multivariable avec l’appariement de propension il y avait une association entre l’exposition à l’hydroxychloroquine et un taux réduit d’hospitalisation lié à la maladie covid-19 progressive (OR 0.53 ; IC à 95 %, 0,29, 0,95, OU non ajusté 0,60; IC à 95 %, 0,36, 0,98) (tableau 2). Les analyses de sensibilité utilisant la variable stepwise (basée sur l’AIC) et la sélection de Lasso ont donné des résultats similaires dans les cohortes assorties de propension (tableaux supplémentaires 1-2, voir fichier additionnel 1),et l’association significative a également été identifiée dans la cohorte inégalée (tableaux supplémentaires 3-6, voir dossier additionnel 1). Les analyses de sensibilité à l’exclusion des données manquantes ont également donné des résultats similaires (tableaux supplémentaires 1-6, voir Fichier supplémentaire 1).
Dans une analyse exploratoire, nous avons examiné un sous-groupe de 749 patients externes de la cohorte correspondant à la propension qui se sont auto-déclarés au moins un symptôme majeur de fièvre, de toux ou d’essoufflement au moment de leur diagnostic de SRAS-CoV-2. Dans ce sous-groupe 69 (9.2%) patients ont reçu des prescriptions d’hydroxychloroquine et 680 (90,8 %) patients ne l’ont pas fait. Il y a eu moins d’hospitalisations dans la cohorte d’hydroxychloroquine (19 patients, 27,5 %) personnes sans exposition (259 patients, 38,1 %). Dans l’analyse de régression logistique multivariable de ces patients symptomatiques, il n’y avait aucune association significative entre l’exposition à l’hydroxychloroquine et le besoin subséquent d’hospitalisation (OR 0,74, IC à 95 %, 0,39, 1,37) (tableau supplémentaire 7, figure supplémentaire 2, voir dossier additionnel 1).
Compte tenu de la forte association entre l’âge avancé et l’exigence subséquente d’hospitalisation dans les analyses inégalées et de propension assorties, une analyse additionnelle a été menée sur l’interaction entre l’âge et l’exposition à l’hydroxychloroquine. La restriction du modèle de régression logistique multivariable aux 282 personnes âgées de 65 ans ou plus a entraîné une réduction non significative des chances d’hospitalisation (OR 0,49, IC à 95 % 0,17, 1,32). Des tendances directionnelles similaires ont été observées sur les analyses de sensibilité dans cette cohorte âgée (tableau supplémentaire 8A-C, voir dossier additionnel 1).
Une analyse finale de sous-groupe a été conduite dans les patients qui ont été exposés à l’hydroxychloroquine ambulatoire selon la durée des symptômes, plus de 2 jours de symptômes auto-rapportés comparés à 2 jours ou moins. Une analyse de régression logistique univariate n’a pas montré d’association significative avec l’hospitalisation (OR 3,43, IC à 95 % 0,57, 66) (tableau supplémentaire 9, voir dossier additionnel 1).
Discussion
Dans cette étude rétrospective multicentrique de cohorte observationnelle des patients externes légèrement symptomatiques avec la réaction en chaîne de polymérase documentée infection de SARS-CoV-2, nous avons noté une association (OR 0.53 ; IC de 95%, 0.29, 0.95) entre l’exposition ambulatoire à l’hydroxychloroquine et une réduction du besoin ultérieur d’hospitalisation. Les événements de sécurité, définis comme prolongation de QT ou occurrence d’arythmie, étaient minimes, se produisant dans 2 et 0% de patients. Comme la majorité des patients COVID-19 sont légèrement symptomatiques et traités en consultation externe, nos résultats justifient une exploration plus approfondie de l’hydroxychloroquine au cours de cette pandémie dans cette population. Il convient de noter qu’une étude récente de cohorte observationnelle du Brésil a révélé une réduction similaire de l’hospitalisation si l’hydroxychloroquine ambulatoire était administrée [25]. Si les résultats sont confirmés, la thérapie précoce d’hydroxychloroquine à une large population de patients externes pourrait avoir des implications importantes pour réduire les ressources limitées de soins de santé. L’impact économique sur les soins de santé pourrait également être important, car le coût financier d’un court cours d’hydroxychloroquine pour une grande population serait facilement recouvré par une réduction même modeste des hospitalisations. La facilité de l’administration orale a également ajouté des avantages par rapport aux thérapies intraveineuses COVID-19 ambulatoires récemment donné l’approbation d’utilisation d’urgence de FDA [26].
Nos résultats en milieu ambulatoire sont en conflit avec des études observationnelles antérieures menées auprès de patients hospitalisés, ce qui pourrait mettre en évidence des différences d’effet fondées sur la gravité de la maladie [27]. Après une infection initiale par le SRAS-CoV-2 ayant pour résultat l’attaque des patients épithéliales alvéolaires peut développer un état hyper-inflammatoire caractérisé par l’activation du système immunitaire inné et la libération des cytokines et des chimiokines pro-inflammatoires. Les patients qui éprouvent cette « tempête de cytokine » progressent rapidement à l’échec respiratoire et à l’échec multi-organe [28,29,30,31]. Chez ces patients hospitalisés, les effets anti-inflammatoires faibles de l’hydroxychloroquine peuvent être insuffisants pour bloquer la cascade de cytokine, tandis que des agents immunosuppresseurs plus puissants tels que la dexaméthasone et le tocilizumab ont été associés à des effets bénéfiques [21, 32, 33].
En revanche, l’hydroxychloroquine a des effets antiviraux, diminuant la charge virale du SRAS-CoV-2, et peut donc être plus adaptée à la prévention des lésions tissulaires importantes nécessaires pour inciter l’état hyper-inflammatoire [5, 34]. Cela positionnerait l’hydroxychloroquine plus tôt dans le cours clinique, au moment de l’infection précoce, avant le besoin d’hospitalisation [35].
Comme indiqué ci-dessus, plusieurs études récentes ont tenté d’explorer le rôle de l’hydroxychloroquine plus tôt dans le cours clinique de COVID-19 [12,13,14,15,16]. Cependant, étant donné l’inscription de patients généralement plus jeunes avec de faibles taux de base d’hospitalisation, ces études semblent sous-alimentées pour démontrer des effets significatifs. Par exemple, le récent essai randomisé espagnol a exploré l’utilisation précoce de l’hydroxychloroquine, à un moment médian de l’apparition des symptômes de 3 jours, en consultation externe [12]. Bien que l’étude n’ait pas trouvé de diminution significative de la charge virale moyenne jusqu’à 7 jours après le traitement, les chercheurs ont signalé des taux d’hospitalisation plus faibles dans la population traitée par hydroxychloroquine. Des réductions directionnelles non statistiques similaires ont été notées dans les autres études. Pour augmenter la puissance et synthétiser le paysage actuel, une méta-analyse des études contrôlées randomisées ambulatoires a été menée, examinant la prévention du COVID-19 dans 2 essais, et a réduit l’hospitalisation ou la mort 3 essais. À l’aide d’un point final composite de réduction du risque d’infection ou de risque d’hospitalisation ou de décès, Ladapo et coll. ont identifié un avantage important avec l’utilisation précoce de l’hydroxychloroquine chez les patients externes infectés par le SRAS-CoV-2 [36]. Ainsi, l’avantage potentiel de l’hydroxychloroquine dans la gestion précoce des patients externes devrait être d’un grand intérêt et faire l’objet d’une enquête rigoureuse continue.
Nous avons défini l’exposition à l’hydroxychloroquine sur la base de la documentation d’une ordonnance en cours d’écriture, mais la confirmation du remplissage de la prescription ou de l’observance complète du cours complet n’a pas été vérifiée, imitant ainsi un modèle d’intention de traiter. Cette limitation était biaisée par rapport à la recherche d’une différence entre les cohortes, car les patients non adhérents seraient classés au sein de la cohorte hydroxychloroquine même si, en réalité, ils n’avaient pas d’exposition aux médicaments. Ainsi, notre réduction de l’association d’hospitalisation peut être une sous-estimation de la taille d’effet, bien que sans confirmation nous reconnaissons qu’il s’agit d’une limitation majeure. Inversement, il est possible que certains patients externes aient reçu des ordonnances d’hydroxychloroquine à l’extérieur du réseau HMH et aient été mal classés dans la direction opposée, bien que cela soit moins probable étant donné que les patients ont subi des tests initiaux au sein de notre réseau hospitalier et auraient été contactés par le personnel de HMH pour discuter des résultats des tests et/ou avoir obtenu la notation d’un remplissage de prescription dans la section pharmacie EPIC.
Notre étude a été menée au début de la pandémie aux États-Unis au cours d’une période où le dépistage du COVID-19 était en grande partie limité aux personnes atteintes d’une maladie symptomatique. Ainsi, nous soupçonnons que ceux inclus dans notre cohorte observationnelle représentent un biais vers une maladie plus avancée avec une plus grande probabilité d’hospitalisation. En effet, 30,6 % de notre cohorte a par la suite eu besoin de soins hospitaliers, ce qui est plus élevé que les taux actuels d’hospitalisation dans l’État et à l’échelle nationale [3, 4]. Nos résultats doivent être pris en compte dans le contexte de la disponibilité actuelle des tests.
Cette étude observationnelle a plusieurs limites supplémentaires. Nous avons enregistré des hospitalisations sur la base de la documentation sur le DSE, mais nous n’avons pas comptabilisé les hospitalisations à l’extérieur du réseau HMH. Étant donné que les patients de notre série ont reçu des soins ambulatoires dans un établissement de HMH, nous croyons que les hospitalisations subséquentes à l’extérieur du réseau étaient minimes. Les études observationnelles ne peuvent pas non plus tirer d’inférences causales étant donné les confusions inhérentes connues et inconnues. Nous avons essayé de nous adapter aux confusionnistes connus en utilisant notre approche du modèle de propension, mais nous reconnaissons que nous n’avons peut-être pas capturé tous les confondants possibles. Des classifications erronées des données sont possibles en raison de l’abstraction manuelle des données structurées et non structurées du DSE. Les données manquantes, les études de laboratoire non obtenues et les symptômes non signalés ou documentés ont également limité nos analyses. Ceci a particulièrement affecté notre évaluation de la sévérité sur la présentation car nous n’avons pas eu des marqueurs inflammatoires ou des résultats d’imagerie, qui pourraient avoir aidé à trier le besoin d’hospitalisation ou de thérapie additionnelle [37]. Notre étude s’est également concentrée sur les patients dans le New Jersey Etats-Unis, limitant l’applicabilité à d’autres régions géographiques avec des algorithmes différents de traitement et d’hospitalisation. Enfin, nous avons été limités par la taille de l’échantillon, car nous avons noté plusieurs tendances non significatives dans la réduction des hospitalisations chez les personnes âgées de plus de 65 ans (OR 0,49, IC à 95 % 0,17, 1,32) et chez les patients symptomatiques (OR 0,74, IC à 95 % 0,39, 1,37) sous-groupes.
En conclusion, l’exposition d’hydroxychloroquine parmi des patients externes présentant le COVID-19 légèrement symptomatique a été associée à une réduction des taux d’hospitalisation de la progression de la maladie dans cette cohorte observationnelle multicentrique. Une validation externe supplémentaire de cette constatation est nécessaire. Bien que l’utilisation de l’hydroxychloroquine dans cette population ambulatoire en dehors du contexte d’un essai clinique ne puisse pas être recommandée, notre étude suggère que des évaluations supplémentaires de l’hydroxychloroquine sont nécessaires dans cette population infectée par le SRAS-CoV-2 légèrement symptomatique.
Disponibilité des données et des matériaux
L’ensemble de données et l’analyse à l’appui des conclusions de cet article sont disponibles dans le référentiel Synapse, https://doi.org/10.7303/syn22909530 [38]. Le lien du site est https://www.synapse.org/#!Synapse:syn22909530/files/. Les fichiers sont limités par la protection du droit d’auteur sous Hackensack Meridian Health, qui détient les données. Les données peuvent être mises à la disposition des auteurs sur demande raisonnable et avec l’autorisation de licence de Hackensack Meridian Health.
Références
- 1.
Bhimraj A, Morgan RL, Shumaker AH, Lavergne V, Baden L, Cheng VC, et autres. Lignes directrices de la Society of America sur le traitement et la prise en charge des patients atteints de COVID-19. 2020. https://www.idsociety.org/practice-guideline/covid-19-guideline-treatment-and-management/. Consulté le 27 novembre 2020.
- 2.
Pan H, Peto R, Karim QA, Alejandria M, Henao-Restrepo AM, Garcia CH, et autres. Médicaments antiviraux réutilisés pour les résultats provisoires de l’essai COVID-19 -INTERIM WHO SOLIDARITY. medRxiv. 2020. https://doi.org/10.1101/2020.10.15.20209817.
- 3.
New Jersey COVID-19 Centre d’information. https://covid19.nj.gov/. Accessible le 18 juin 2020.
- 4.
centres de contrôle et de prévention des maladies. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/covid-data/covidview/index.html. Consulté le 27 novembre 2020.
- 5.
Gautret P, Lagier JC, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, et autres. Hydroxychloroquine et azithromycine comme traitement du COVID-19 : résultats d’un essai clinique non randomisé ouvert. Agents antimicrobiens Int J. 2020. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105949 [publié en ligne avant la publication, 2020 20 mars].
- 6.
Ip A, Berry DA, Hansen E, Goy AH, Pecora AL, Sinclaire BA, et autres. Hydroxychloroquine et thérapie de tocilizumab dans covid-19 patients - une étude observationnelle. PLoS 1. 2020. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0237693.
- 7.
Geleris J, Sun Y, Platt J, Zucker J, Baldwin M, Hripcsak G, et autres. Étude observationnelle de l’hydroxychloroquine dans les patients hospitalisés avec Covid-19. N Engl J Med. 2020. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2012410.
- 8.
Rosenberg ES, Dufort EM, Udo T, Wilberschied LA, Kumar J, Tesoriero J, et autres. Association de traitement avec l’hydroxychloroquine ou l’azithromycine avec la mortalité à l’hôpital dans les patients présentant COVID-19 dans l’état de New York. Jama. 2020. https://doi.org/10.1001/jama.2020.8630 [publié en ligne avant la publication, 2020 11 mai].
- 9.
Mahévas M, Tran VT, Roumier M, Chabrol A, Paule R, Guillaud C, et autres. Efficacité clinique de l’hydroxychloroquine chez les patients atteints de pneumonie covid-19 qui ont besoin d’oxygène : étude comparative observationnelle utilisant des données de soins de routine. Bmj. 2020. https://doi.org/10.1136/bmj.m1844 [correction publiée par BMJ. 2020 18 juin;369:m2328].
- 10.
Arshad S, Kilgore P, Chaudhry ZS, Jacobsen G, Wang DD, Huitsing K, et autres. Traitement avec hydroxychloroquine, azithromycine, et combinaison dans les patients hospitalisés avec COVID-19. Int J Infect Dis. 2020. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.06.099.
- 11.
Boulware DR, Pullen MF, Bangdiwala AS, Pastick KA, Lofgren SM, Okafor EC, et autres. Un essai randomisé de l’hydroxychloroquine comme prophylaxie de postexposure pour Covid-19. N Engl J Med. 2020. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2016638 [publié en ligne avant la publication, 2020 3 juin].
- 12.
Mitja O, Corbacho-Monné M, Ubals M, Tebe C, Penafiel J, Tobias A, et autres. Hydroxychloroquine pour le traitement tôt des adultes avec covid-19 doux : un essai randomisé-commandé. Clin Infect Dis. 2020. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1009.
- 13.
Skipper CP, Pastick KA, Engen NW, Bangdiwala AS, Abassi M, Lofgren SM, et coll. Hydroxychloroquine chez les adultes non hospitalisés avec COVID-19 précoce : un essai randomisé. Ann Intern Med. 2020. https://doi.org/10.7326/M20-4207.
- 14.
Esper RB, da Silva RS, Oikawa FTC, Castro MM, Razuk-Filho A, Batista PB, et autres. Traitement empirique avec hydroxychloroquine et azithromycine pour les cas suspects de COVID-19 suivi par télémédecine. https://pgibertie.files.wordpress.com/2020/04/2020.04.15-journal-manuscript-final.pdf. Accessible le 18 juin 2020.
- 15.
Guérin V, Lévy P, Thomas JL, Lardenois T, Lacrosse P, Sarrazin E, et autres. L’azithromycine et l’hydroxychloroquine accélèrent le rétablissement des patients externes avec covid-19 doux/modéré. Asian J Med Santé. 2020. https://doi.org/10.9734/ajmah/2020/v18i730224.
- 16.
Scholz M, Derwand R, Zelenko V. COVID-19 patients externes – traitement tôt risque-stratifié avec le zinc plus l’hydroxychloroquine et l’azithromycine de basse dose : une étude rétrospective de série de cas. Agents antimicrobiens Int J. 2020. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.106214.
- 17.
Sherman RE, Anderson SA, Dal Pan GJ, Gray GW, Gross T, Hunter NL, et autres. Preuve du monde réel - qu’est-ce que c’est et que peut-il nous dire? N Engl J Med. https://doi.org/10.1056/NEJMsb1609216.
- 18.
Utilisation des données des dossiers de santé électroniques dans les enquêtes cliniques Guidance for Industry Food and Drug Administration2018 https://www.fda.gov/media/97567/download. Accessible le 13 juillet 2020.
- 19.
Use of real-world evidence to support regulatory decision-making for medical devices: draft guidance for industry and Food and Drug Administration staff. 2017 https://www.fda.gov/media/120060/download. Accessed 13 July 2020.
- 20.
Framework for FDA’s Real-World Evidence Program Food and Drug Administration 2018 updated December 18. Available from: https://www.fda.gov/media/120060/download. Accessed 13 July 2020.
- 21.
Biran N, Ip A, Ahn J, Go RC, Wang S, Mathura S, et al. Tocilizumab among intensive care unit COVID-19 patients: a multi-center observational study. Lancet Rheumatol. 2020. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30277-0
- 22.
Stuart EA. Matching methods for causal inference: a review and a look forward. Stat Sci 2010;25(1):1–21.
- 23.
Ho D, Imai K, King G, Stuart E. Matching as nonparametric preprocessing for reducing model dependence in parametric causal inference. Polit Anal. 2007;15:199–236.
- 24.
Gautret P, Lagier JC, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Sevestre J, Mailhe M, et autres. Effet clinique et microbiologique d’une combinaison d’hydroxychloroquine et d’azithromycine dans 80 patients COVID-19 avec au moins un suivi de six jours : une étude observationnelle pilote. Voyage Med Infect Dis. 2020. https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2020.101663.
- 25.
Fonseca SN, Sousa AQ, Wolkof AG, Moreira MS, Pinto BC, Takeda CF, et coll. Risque d’hospitalisation pour les patients externes COVID-19 traités avec divers régimes médicamentux au Brésil : analyse comparative. Voyage Med Infect Dis. 2020. https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2020.101906.
- 26.
Hinton DM. Casirivimab et imdevimab EUA Lettre d’autorisation. https://www.fda.gov/media/143891/download. Consulté le 27 novembre 2020.
- 17M (17M)
Elavarasi A, Prasad M, Seth T, Sahoo RK, Madan K, Nischal N, et autres. Chloroquine et Hydroxychloroquine pour le traitement du COVID-19 : revue systématique et méta-analyse. J Gen Intern Med. 2020. https://doi.org/10.1007/s11606-020-06146-w.
- 28.
Zhang C, Wu Z, Li JW, Zhao H, Wang GQ. Syndrome de libération de cytokine dans covid-19 grave : le tocilizumab antagoniste interleukin-6 de récepteur peut être la clé pour réduire la mortalité. Agents antimicrobiens Int J. 2020. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105954.
- 29.
Channappanavar R, Perlman S. Infections pathogènes de coronavirus humain : causes et conséquences de la tempête de cytokine et de l’immunopathologie. Immunopathol Semin. 2017;39(5):529–39.
- 30.
Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et autres. Caractéristiques cliniques des patients infectés par le nouveau coronavirus 2019 à Wuhan, en Chine. Lancet. 2020;395:497–506.
- 31.
Teijaro JR. Cytokine tempêtes dans les maladies infectieuses. Immunopathol Semin. 2017;39(5):501–3.
- 32.
Horby P, Lim WS, Emberson J, Mafham M, Bell JL, Linsell L, et autres. Effet de la dexaméthasone dans les patients hospitalisés avec COVID-19 : rapport préliminaire. N Engl J Med. 2020. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2021436.
- 33.
Toniati P, Piva S, Cattalini M, Garrafa E, Regola F, Castelli F, et autres. Tocilizumab pour le traitement de la pneumonie COVID-19 grave avec le syndrome hyperinflammatory et l’échec respiratoire aigu : une étude centrale simple de 100 patients dans Brescia, Italie. Autoimmun Rev. 2020. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2020.102568.
- 34.
Million M, Lagierab JC, Gautret P, Colson P, Fournier PE, Amrane S, et coll. Traitement précoce des patients covid-19 présentant l’hydroxychloroquine et l’azithromycine : une analyse rétrospective de 1061 cas à Marseille, France. Voyage Med Infect Diss. 2020. https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2020.101738.
- 35.
Risch HA. Traitement ambulatoire précoce des patients symptomatiques à haut risque covid-19 qui devraient être intensifiés immédiatement comme clé de la crise pandémique. Am J Epidemiol. 2020. https://doi.org/10.1093/aje/kwaa093.
- 36.
Ladapo JA, McKinnon JE, McCullough PA, Risch H. Essais contrôlés randomisés de l’hydroxychloroquine ambulatoire tôt dans la prévention de l’infection de COVID-19, de l’hospitalisation, et de la mort : méta-analyse. MedRxiv. 2020. https://doi.org/10.1101/2020.09.30.20204693.
- 37.
Razek AAKA, El Badrawy MK, Alnaghy E. Interstitial lung fibrosis imaging reporting and data system: what radiologist wants to know? J Comput aider Tomogr. 2020;44:656–66.
- 38.
Ip A, Ahn J, Goldberg SL. Hydroxychloroquine dans le traitement des patients externes avec COVID-19 légèrement symptomatique : un ensemble de données d’étude observationnelle multicentrique. 2020. https://doi.org/10.7303/syn22909530 Synapse: https://www.synapse.org/#!Synapse:syn22909530/files/.
Remerciements
Nous tenons à remercier personnellement tous les résumés de données, les infirmières et les médecins qui ont aidé à recueillir des données pour cette étude. Cette étude n’a été financée par aucune source externe. Aucun des auteurs n’est employé par l’Institut national de la santé ou ne reçoit de subventions de l’Institut national de la santé ayant à voir avec ce manuscrit.
Financement
Cette étude n’a reçu aucun financement externe. Les auteurs étaient les seuls à avoir contribué à la collecte, à l’analyse, à l’interprétation et à l’écriture de données. Les auteurs qui ont eu accès aux données brutes comprenaient l’IA, JA, YZ, MM, EH et SLG. L’auteur correspondant avait un accès complet à toutes les données et la responsabilité finale de soumettre à la publication.
Informations sur les auteurs
AI, JA, YZ, EH, BAS, UB et SLG avaient pleinement accès à toutes les données de l’étude et assument la responsabilité de l’intégrité des données et de l’exactitude de l’analyse des données. Concept et design : IA, SLG. Recherche documentaire : AI, AHG, ALP, SLG. Chiffres: AI, JA, YZ, SLG. Conception de l’étude: AI, JA, YZ, AHG, ALP, ISS, SLG. Collecte et analyse de données : tous les auteurs. Interprétation des données : IA, JA, YZ, EH, SLG. Rédaction : tous les auteurs. L’auteur (s) a lu et approuvé le manuscrit final.
Les données incluses dans ce manuscrit sont également incluses dans 2 manuscrits antérieurs, l’un rapportant les résultats du tocilizumab chez les patients atteints de COVID-19 gravement malades [6], et le second rapportant les résultats de l’hydroxychloroquine chez les patients hospitalisés covid-19 [21].
Déclarations d’éthique
L’approbation de la Commission d’examen institutionnel a été obtenue pour l’accès à la base de données observationnelle prospective (Hackensack Meridian Health under Study# Pro2020-0342). La CISR a renoncé à l’exigence de consentement éclairé, verbal ou écrit et d’aurthorisation hipaa, car ce projet représentait une étude non interventionnelle utilisant des données recueillies régulièrement à des fins de recherche secondaire.
Non applicable.
Conflits d’intérêts potentiels: AHG indique avoir été chercheur pour Genentech-Hoffman La Roche, lors de la conduite de l’étude; financement de la recherche en tant que chercheur d’étude d’Acerta, AstraZeneca, Celgene, Kite Pharma, Elsevier’s PracticeUpdate Oncology, Gilead, Medscape, MJH Associates, OncLive Peer Exchange, Physicians Education Resource et Xcenda, en dehors des travaux soumis, et financement de la recherche en tant que chercheur d’étude pour Constellation, Infinity, Infinity Verastem, Janssen, Karyopharm et Pharmacyclics, en dehors des travaux soumis.
Conflits d’intérêts potentiels : Eh rapport de consultation pour Regional Cancer Care Associates et Hackensack Meridian Health, en dehors des travaux soumis.
Conflits d’intérêts potentiels : ALP et SLG déclarent avoir une participation dans cota, en dehors des travaux soumis.
Pas de conflits d’intérêts : AI, JA, YZ, BAS, UB, MM, ISS, JPU, DMW, RP, RLS, MGP, SLC, FJC, AGC, BLP, DR, GEM, MPE, KLZ, et PM.
Informations complémentaires
Springer Nature reste neutre en ce qui concerne les revendications juridictionnelles dans les cartes publiées et les affiliations institutionnelles.
Informations complémentaires
Hospitalisation selon hydroxychloroquine Exposition de l’apparition auto-déclarée des symptômes COVID-19. Tableau supplémentaire 1. Modèle de régression logistique multivarié assorti avec la procédure de sélection variable stepwise (basée sur L’AIC) pour l’hospitalisation. Tableau supplémentaire 2. Modèle de régression assorti avec des variables sélectionnées par Lasso. Tableau supplémentaire 3. Modèle de régression logistique multivariable inégalée pour l’hospitalisation. Tableau supplémentaire 4. Modèle de régression logistique multivariable inégalée avec la procédure de sélection variable stepwise (basée sur l’AIC) pour l’hospitalisation. Tableau supplémentaire 5. Modèle de régression multivariable inégalé avec des variables sélectionnées par Lasso. Tableau supplémentaire 6. Modèle de régression logistique multivariable inégalé avec le score de PS pour l’hospitalisation. Tableau supplémentaire 7. Modèle de régression logistique multivarié pour l’hospitalisation dans le sous-groupe symptomatique. Figure supplémentaire 2. Hospitalisation selon l’exposition à l’hydroxychloroquine chez les cohortes atteintes de fièvre, de toux ou d’essoufflement au moment de l’évaluation. Tableau supplémentaire 8. A-C Matched multivariate modèles de régression logistique pour l’hospitalisation dans l’âge > 65. Tableau supplémentaire 9. Régression logistique univariate dans le sous-groupe HCQ avec symptômes > 2 jours par rapport à < 2 jours.
Droits et autorisations
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À propos de cet article
Ip, A., Ahn, J., Zhou, Y. et coll. Hydroxychloroquine dans le traitement des patients externes avec COVID-19 légèrement symptomatique : une étude observationnelle multicentrique. BMC Infect Dis 21, 72 (2021). https://doi.org/10.1186/s12879-021-05773-w
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Reçule 25 août 2020
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Acceptéle 06 janvier 2021
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Publiéle 14 janvier 2021
- Hydroxychloroquine
- Covid-19
- Ambulatoire
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