L’ivermectine, nouveau traitement « miracle » contre la Covid-19 vraiment meilleure que les traitements à l'Hydroxychloroquine ?

L’ivermectine, nouveau traitement « miracle » contre la Covid-19, vraiment ?

L’ivermectine, traitement parasitaire utilisé notamment contre la gale, suscite l’intérêt pour un repositionnement thérapeutique contre la Covid-19. Toutefois, son efficacité contre la maladie reste encore à démontrer.

#Covid-19 | #Détox Santé Publique

Le 26 janv. 2021 - 10h01 | Par INSERM (Salle de presse)

Epithélium respiratoire humain infecté par le SARS-CoV-2 © Manuel Rosa-Calatrava, Inserm ; Olivier Terrier, CNRS ; Andrés Pizzorno, Signia Therapeutics ; Elisabeth Errazuriz-Cerda UCBL1 CIQLE. VirPath (Centre International de Recherche en Infectiologie U1111 Inserm – UMR 5308 CNRS – ENS Lyon – UCBL1). Colorisé

L’ivermectine serait-il le traitement miracle qui manquait à l’arsenal thérapeutique contre la Covid-19 ? Alors que la pandémie progresse encore à travers le monde et que le début de l’année 2021 a marqué le coup d’envoi de campagnes de vaccination dans de nombreux pays, la recherche sur les traitements potentiels contre cette maladie infectieuse émergente continue à avancer. 

Depuis l’apparition du nouveau coronavirus SARS-CoV-2, des équipes de recherche se sont penchées sur des stratégies de repositionnement thérapeutique. Concrètement, les scientifiques ont testé des médicaments déjà autorisés pour d’autres indications, afin de déterminer s’ils pouvaient avoir des effets bénéfiques contre la Covid-19. Dans ce contexte, les débats se sont souvent cristallisés sur l’utilisation de l’hydroxychloroquine, sans que les nombreuses données scientifiques et cliniques disponibles ne permettent à ce jour de confirmer un quelconque intérêt thérapeutique de cette molécule.

Depuis quelques semaines néanmoins, c’est un autre traitement antiparasitaire, l’ivermectine, qui a fait beaucoup parler de lui en ligne. Possédant des propriétés anti-inflammatoires intéressantes, ce médicament est en particulier utilisé dans le traitement de plusieurs pathologies, dont la gale et  l’onchocercose (ou cécité des rivières).  

Plusieurs équipes de recherche se sont déjà penchées sur les effets de cette molécule pour lutter contre l’infection. Toutefois, à l’heure actuelle, la majorité de ces travaux n’ont été publiés qu’en préprint (c’est-à-dire qu’ils ne sont pas encore parus dans des revues scientifiques à comité de lecture) et/ou sont limités par des biais méthodologiques.

Etudes préliminaires insuffisantes

Certains arguments en faveur de l’utilisation de l’ivermectine évoquent tout d’abord une étude publiée dans Antiviral Research et réalisée sur des cellules in vitro, qui rapporte une activité antivirale de ce médicament contre le SARS-CoV-2.

Si ce type de modèles cellulaires étudiés en laboratoire est utile pour isoler des virus à partir de prélèvement clinique et/ou mieux comprendre les interactions possibles entre le virus et certaines molécules d’intérêt, il est très difficile en l’absence de résultats issus d’autres modèles précliniques plus pertinents d’un point de vue physiologique (tels que les modèles animaux) et surtout d’essais cliniques d’en tirer des conclusions quant à un potentiel usage bénéfique chez l’humain. Les études dans différents modèles in vitro sont certes une première étape, mais seuls les essais cliniques sans biais méthodologiques permettent de répondre à la question du bénéfice et du risque d’un médicament en clinique.

 En outre, cette étude utilise un modèle de cellules d’origine simienne qui n’est pas entièrement pertinent pour explorer l’infection par le SARS-CoV-2. Dans ces cellules, certains mécanismes endogènes de la réponse cellulaire antivirale humaine (interférons) sont notamment absents. Ces résultats devraient donc être répliqués sur d’autres types cellulaires exprimant ces interférons, afin de mieux caractériser l’effet antiviral de l’ivermectine et avant de pouvoir passer au prochain stade des études cliniques.

Par ailleurs, d’autres analyses suggèrent aussi que des doses jusqu’à 100 fois supérieures à celles autorisées chez l’homme pour son indication première, seraient nécessaires pour atteindre les concentrations plasmatiques efficaces contre le virus détectées in vitro, avec des inquiétudes quant à la dose efficace d’ivermectine chez l’homme et sa tolérance.

Essais cliniques et limites méthodologiques

Sur le point des biais méthodologiques dans les essais cliniques, on peut par exemple citer l’étude parue en janvier dans la revue Chest, qui suggère une mortalité plus faible chez des patients hospitalisés avec atteintes pulmonaires, infectés par le SARS-CoV-2 et traités par ivermectine, en comparaison à des sujets non traités.

Cette étude connaît cependant une limite méthodologique importante : les deux groupes sont difficilement comparables, car les patients traités avec l’ivermectine étaient également plus nombreux à avoir aussi reçu des corticoïdes (dont plusieurs études ont déjà démontré les bénéfices pour les patients atteints de formes sévères de la maladie).

Récemment, une « Research Letter » publiée dans le British Journal of Dermatology, souligne que l’ivermective pourrait avoir eu un rôle protecteur contre la Covid-19 dans un EPHAD où le médicament avait été donné pour traiter des cas de gale. Néanmoins, plusieurs limites sont là aussi à prendre en compte dont le caractère observationnel de l’étude et l’absence de corrélation démontrée in vitro/in vivo.

Cette idée de biais méthodologique et en conséquence, d’un faible niveau de preuves, est renforcée par des méta-analyses. On peut notamment citer la plateforme proposée par le BMJ et McMaster University – la « Covid-19 Living Network Analysis » – qui s’appuie sur un suivi et une analyse détaillée de la littérature scientifique pour recenser les niveaux de preuves concernant l’efficacité de plusieurs traitements utilisés contre la Covid-19. A l’heure actuelle, le niveau de preuves de l’efficacité de l’ivermectine est considéré comme « très bas », trop peu d’études robustes et concluantes ayant réussi à montrer un effet bénéfique de la molécule.

En conclusion, l’ivermectine est un médicament antiparasitaire qui n’est actuellement approuvé dans le traitement d’aucune infection virale, y compris l’infection à SARS-CoV-2. La question de sa dose efficace n’est pas résolue, tout comme son positionnement thérapeutique et/ou prophylactique. A ce jour, l’ivermectine n’est donc pas encore recommandée pour le traitement ou la prévention de la Covid-19 en dehors du cadre d’un essai clinique. Plusieurs essais sont justement en cours pour répondre à toutes ces questions.

Texte rédigé avec le soutien de Manuel Rosa-Calatrava, chercheur Inserm au Centre international de recherche en infectiologie (CIRI).

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Ivermectine zentiva 3 mg, comprimé,

boîte de 1 plaquette de 4

Ivermectine zentiva est un médicament générique sous forme de comprimé (4) à base de Ivermectine (3 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 27/08/2018 par ZENTIVA FRANCE au prix de 8,53€.

1. À propos

Principes actifs

• Ivermectine
• Cellulose microcristalline
• Amidon
• Butylhydroxyanisole
• Magnésium stéarate
• ANTIPARASITAIRES, INSECTICIDES
• ANTHELMINTHIQUES
• ANTINÉMATODES
• AVERMECTINES
• IVERMECTINE

Excipients

Classification ATC

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 27/08/2018.

2.   Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Anguillulose gastro-intestinale
• Microfilarémie à Wuchereria bancrofti
• Gale sarcoptique humaine

Indications thérapeutiques

·Traitement de la strongyloïdose (anguillulose) gastro-intestinale.

·Traitement de la microfilarémie diagnostiquée ou suspectée chez les sujets atteints de filariose lymphatique due à Wuchereria bancrofti.

·Traitement de la gale sarcoptique humaine. Le traitement est justifié lorsque le diagnostic de gale est établi par la clinique et/ou par l'examen parasitologique. La pratique du traitement dit « d'épreuve » devant un prurit n'est pas justifiée.

1.  

4. Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

1.  

6. Posologie et mode d'administration

Posologie

Traitement de l'anguillulose gastro-intestinale :

La posologie recommandée est de 200 µg d'ivermectine par kilogramme de poids corporel en prise unique par voie orale.

A titre indicatif la dose en fonction du poids est :

POIDS CORPOREL (kg)	DOSE (en nombre de comprimés à 3 mg)
15 à 24	un
25 à 35	deux
36 à 50	trois
51 à 65	quatre
66 à 79	cinq
≥ 80	six

Traitement de la microfilarémie à Wuchereria bancrofti:

La posologie recommandée pour les campagnes de traitement de masse de la microfilarémie à Wuchereria bancrofti est d'environ 150 à 200 µg d'ivermectine par kilogramme de poids corporel en prise unique par voie orale tous les 6 mois.

Dans les zones d'endémie où le traitement ne peut être administré qu'une fois tous les 12 mois, la posologie recommandée est de 300 à 400 µg d'ivermectine par kilogramme de poids corporel pour maintenir une suppression suffisante de la microfilarémie chez les sujets traités.

A titre indicatif, la dose en fonction du poids est :

POIDS CORPOREL (kg)	DOSE administrée tous les 6 mois (nombre de comprimés à 3 mg)	DOSE administrée tous les 12 mois (nombre de comprimés à 3 mg)
15 à 25	un	deux
26 à 44	deux	quatre
45 à 64	trois	six
65 à 84	quatre	huit

Alternativement et en l'absence de pèse-personne, la posologie pour une administration dans les campagnes de traitement de masse, peut être déterminée par la taille des patients, comme suit :

TAILLE (en cm)	DOSE administrée tous les 6 mois (nombre de comprimés à 3 mg)	DOSE administrée tous les 12 mois (nombre de comprimés à 3 mg)
90 à 119	un	deux
120 à 140	deux	quatre
141 à 158	trois	six
> 158	quatre	huit

Traitement de la gale sarcoptique humaine :

La posologie recommandée est de 200 µg d'ivermectine par kilogramme de poids corporel en prise unique par voie orale.

Gale commune :

La guérison ne sera estimée comme définitive que 4 semaines après le traitement. La persistance d'un prurit ou de lésions de grattage ne justifie pas un deuxième traitement avant cette date.

L'administration d'une deuxième dose 2 semaines après la dose initiale ne doit être envisagée que :

a) s'il apparaît de nouvelles lésions spécifiques,

b) si l'examen parasitologique est positif à cette date.

Gale profuse et gale croûteuse:

Dans ces formes avec de très nombreux parasites, une deuxième dose d'ivermectine et/ou l'association à un traitement topique peuvent être nécessaires dans les 8 à 15 jours pour obtenir la guérison.

Quelle que soit l'indication, la sécurité n'a pas été établie chez les enfants de moins de 15 kg.

Mode d'administration Voie orale.

Chez l'enfant de moins de 6 ans, les comprimés seront écrasés avant d'être avalés.

Le traitement consiste en une dose orale unique administrée à jeun avec de l'eau.

La dose peut être prise à tout moment de la journée, mais il conviendra de veiller à ce qu'il ne soit pas pris de nourriture pendant les 2 heures qui précèdent ou qui suivent son administration, l'influence de l'alimentation sur l'absorption n'étant pas connue.

Comprimés ronds, blancs ou presque blancs, plats et chanfreinés.

1.  

8.   Mises en garde et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

L'efficacité et les modalités d'emploi de l'ivermectine dans le traitement de l'anguillulose chez les sujets immunodéficients n'ont pas été établies par des études cliniques adaptées. Des cas rapportés évoquent la persistance d'un risque d'infestation massive après une dose unique d'ivermectine en particulier chez ce type de patients.

L'ivermectine ne constitue pas une chimioprophylaxie préventive de l'infestation par les filaires ou les anguillules; aucune donnée ne démontre l'efficacité de l'ivermectine soit pour tuer soit pour prévenir la maturation des larves infestantes chez l'homme.

Il n'a pas été mis en évidence d'activité macrofilaricide de l'ivermectine sur les formes adultes d'aucune espèce de filaires.

Il n'a pas été mis en évidence d'effet bénéfique de l'administration de l'ivermectine sur le syndrome d'éosinophilie pulmonaire tropicale, ni sur les lymphangites ou les lymphadénites observées lors de l'infestation par des filaires.

L'intensité et la sévérité des effets indésirables après administration d'ivermectine semblent corrélées à l'importance de la charge sanguine en microfilaires avant traitement. En cas de co-infection par Loa loa, le taux de microfilaires présentes dans le sang est le plus souvent élevé ce qui prédispose les sujets traités à une augmentation du risque de survenue d'effets indésirables graves. Des troubles neurologiques centraux (encéphalopathies) ont rarement été décrits chez des sujets traités par ivermectine et porteurs d'une forte microfilarémie à Loa loa. Par conséquent, dans les zones d'endémie à Loa loa, des précautions particulières devront être adoptées avant traitement par ivermectine (voir rubrique Effets indésirables).

Dans les campagnes de traitement de masse de la filariose à Wuchereria bancrofti, menées en Afrique, il est recommandé de ne pas associer le citrate de diéthylcarbamazine (DEC) à l'ivermectine. L'existence fréquente d'une coendémie à d'autres microfilaires telles que Loa loa peut être à l'origine de l'existence de fortes microfilarémies chez les sujets infestés. L'exposition systémique à la diéthylcarbamazine (DEC) de tels patients entraînerait la survenue d'événements indésirables graves liés à l'effet microfilaricide rapide et massif de ce médicament.

Il a été décrit à la suite de l'administration de médicaments ayant une action microfilaricide rapide, tels que le citrate de diéthylcarbamazine (DEC), chez les patients atteints d'onchocercose, la survenue de réactions cutanées et/ou systémiques de sévérité variable (réaction de Mazzotti) ainsi que des réactions oculaires. Il est probable que ces manifestations soient liées à un processus inflammatoire déclenché à la suite de la mort des microfilaires et de la libération de produits de dégradation. Ces réactions peuvent également être observées chez les patients traités pour l'onchocercose lors des premières cures d'ivermectine.

Les patients présentant une dermatite onchocerquienne hyperréactive ou « Sowda » (observée en particulier au Yémen) semblent développer plus fréquemment des réactions cutanées sévères (oedème, aggravation de la dermatite…) après un traitement microfilaricide.

Précautions d'emploi

La sécurité d'emploi n'a pas été établie chez les enfants pesant moins de 15 kg.

1.  

10. Grossesse et allaitement

Grossesse

Au cours de traitement de masse de l'onchocercose, les données sur un nombre limité de femmes enceintes (environ 300) n'ont pas révélé d'effets délétères tels que: anomalies congénitales, avortements spontanés, mort-nés et mortalité infantile qui pourraient être liés au traitement par l'ivermectine pendant le premier trimestre de la grossesse. A ce jour, il n'y a pas d'autres données épidémiologiques disponibles.

Des études menées chez l'animal ont montré une toxicité sur la fonction de reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques); cependant, la valeur prédictive pour l'homme de ces observations n'est pas établie.

L'ivermectine ne doit être utilisée que si nécessaire.

Allaitement

Moins de 2 pour cent de la dose d'ivermectine administrée apparaît dans le lait maternel.

La sécurité d'emploi n'a pas été établie chez les enfants nouveau-nés. L'ivermectine ne sera donnée aux mères allaitantes que si le bénéfice attendu est supérieur au risque potentiel encouru par le nourrisson.

Le traitement des mères qui ont l'intention d'allaiter leur enfant ne sera donné que 1 semaine après la naissance de l'enfant.

1.  

12. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

1.  

14. Effets indésirables

Hyperéosinophilie transitoire, dysfonctionnement hépatique dont hépatite aiguë, élévation des enzymes hépatiques, hyperbilirubinémie et hématurie ont été rapportées.

Très rarement, ont également été rapportés : nécrolyse épidermique toxique et syndrome de Stevens-Johnson.

Les effets secondaires sont liés à la densité parasitaire et sont dans la plupart des cas légers et transitoires, mais leur incidence et gravité peuvent être majorées chez les sujets polyparasités, en particulier, en cas d'infestation à Loa loa.

Rarement, des cas d'encéphalite grave ayant pu entraîner la mort ont été décrits après administration d'ivermectine, en particulier chez les sujets également fortement infestés par Loa loa. Chez ces patients, les effets indésirables suivants ont également été rapportés : douleurs dorsales ou cervicales, hyperémie oculaire, hémorragie sous conjonctivale, dyspnée, incontinence urinaire et/ou anale, difficultés à se tenir debout/à marcher, modifications de l'état mental, confusion, léthargie, stupeur ou coma (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Chez les sujets recevant de l'ivermectine en traitement d'une strongyloïdose, les effets indésirables suivants ont été rapportés : asthénie, douleur abdominale, anorexie, constipation, diarrhée, nausées, vomissements, étourdissements, somnolence, vertiges, tremblements, hyperéosinophilie transitoire, leucopénie/anémie et augmentation des ALAT/phosphatases alcalines.

Lors des traitements de la filariose à Wuchereria bancrofti, l'intensité des effets indésirables ne semble pas dépendre de la dose d'ivermectine administrée mais est corrélée à la charge en microfilaires sanguines. Ont été décrits : fièvre, céphalées, asthénie, sensation de faiblesse, myalgies, arthralgies, douleurs diffuses, troubles digestifs tels que anorexie, nausées, douleurs abdominales et épigastriques, toux, sensation de gêne respiratoire, maux de gorge, hypotension orthostatique, frissons, vertiges, sueurs diffuses, douleur ou sensation de gêne au niveau des testicules.

A la suite de l'administration d'ivermectine chez des sujets infestés par Onchocerca volvulus, les réactions d'hypersensibilité observées résultant de la mort des microfilaires font partie des réactions de type Mazzotti : prurit, éruption urticarienne, conjonctivite, arthralgies, myalgies (y compris myalgies abdominales), fièvre, oedème, lymphadénite, adénopathies, nausées, vomissements, diarrhée, hypotension orthostatique, vertige, tachycardie, asthénie, céphalées. Ces symptômes ont rarement été sévères. Quelques cas d'exacerbation d'asthme ont été décrits. Chez ces sujets, il a également été décrit une sensation anormale dans les yeux, un oedème de la paupière, une uvéite antérieure, une conjonctivite, une limbite, une kératite et une choriorétinite ou une choroïdite. Ces manifestations qui peuvent être dues à l'affection elle-même, ont également été décrites occasionnellement après traitement. Elles ont rarement été sévères et ont généralement disparu sans traitement corticoïde.

La survenue d'hémorragie conjonctivale a été rapportée chez des patients atteints d'onchocercose.

Des observations d'expulsion d'ascaris adultes ont été décrites à la suite de la prise d'ivermectine.

Chez les sujets atteints de gale, une exacerbation transitoire du prurit peut être observée en début de traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance, site internet : www.ansm.sante.fr.

1.  

16. Surdosage

Des cas de surdosage accidentels par ivermectine ont été rapportés, mais aucun n'a entraîné de décès.

Lors d'intoxication accidentelle par des doses inconnues de produits destinés à l'usage vétérinaire (par voie orale, injectable, application cutanée), les symptômes décrits ont été: rash, dermite de contact, oedème, céphalées, vertiges, asthénie, nausées, vomissements, diarrhée et douleurs abdominales. D'autres effets indésirables ont également été observés parmi lesquels convulsions, ataxie, dyspnée, paresthésie et urticaire.

Conduite à tenir en cas d'intoxication accidentelle :

·traitement symptomatique et surveillance en milieu médicalisé avec remplissage vasculaire et traitement hypertenseur, si besoin.

Bien que l'on ne dispose pas d'étude spécifique il est recommandé d'éviter l'association de médicaments GABA agonistes dans le traitement des intoxications accidentelles dues à l'ivermectine.

1.  

18. Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L'effet de ce médicament sur la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'a pas été étudié. La possibilité chez certains patients d'effets secondaires tels que étourdissements, somnolence, vertiges et tremblements pouvant affecter l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines, n'est pas exclue (voir rubrique Effets indésirables).

1.  

20. Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : ANTIHELMINTIQUE, code ATC : P02CF01.

L'ivermectine est un dérivé des avermectines isolées à partir de la fermentation de bouillons de Streptomyces avermitilis. Elle présente une affinité importante pour les canaux chlorures glutamate-dépendants présents dans les cellules nerveuses et musculaires des invertébrés. Sa fixation sur ces canaux favorise une augmentation de la perméabilité membranaire aux ions chlorures entraînant une hyperpolarisation de la cellule nerveuse ou musculaire. Il en résulte une paralysie neuromusculaire pouvant entraîner la mort de certains parasites. L'ivermectine interagit également avec d'autres canaux chlorures ligand-dépendants que celui faisant intervenir le neuro-médiateur GABA (acide gamma-amino-butyrique).

Les mammifères ne possèdent pas de canaux chlorure glutamate-dépendants. Les avermectines n'ont qu'une faible affinité pour les autres canaux chlorures ligand-dépendants. Elles ne passent pas facilement la barrière hématoméningée.

Des études cliniques réalisées en Afrique, en Asie, en Amérique du Sud, aux Caraïbes et en Polynésie, révèlent une réduction (à moins de 1 %) de la microfilarémie à Wuchereria bancrofti dans la semaine qui suit l'administration d'une dose orale d'ivermectine d'au moins 100 µg/kg. Ces études ont mis en évidence un effet dose dépendant sur le temps durant lequel se maintient la diminution de la microfilarémie et le pourcentage d'infestation dans les populations traitées.

Une administration en traitement de masse apparaît utile pour limiter la transmission de Wuchereria bancrofti par les insectes vecteurs et interrompre la chaîne épidémiologique en traitant l'homme microfilarémique (seul réservoir de parasites pour Wuchereria bancrofti).

Le traitement avec une dose unique d'ivermectine de 200 microgrammes par kilogramme de poids corporel s'est montré efficace et bien toléré chez les patients dont l'immunité est normale et chez qui l'infestation par Strongyloïdes stercoralis est limitée au tube digestif.

Le pic moyen de concentration plasmatique du composé principal (H2B1a) observé environ 4 heures après administration par voie orale d'une dose unique de 12 mg d'ivermectine en comprimé est de 46,6 (± 21,9) ng/ml.

La concentration plasmatique augmente avec l'accroissement des doses de façon globalement proportionnelle. L'ivermectine est absorbée et métabolisée dans l'organisme humain. L'ivermectine et/ou ses métabolites sont excrétés presque exclusivement dans les fèces alors que moins de 1 % de la dose administrée est excrété dans les urines. Une étude in vitro réalisée sur des microsomes hépatiques humains suggère que le cytochrome P450 3A4 serait le principal isoforme impliqué dans le métabolisme hépatique de l'ivermectine. Chez l'homme, la demi-vie plasmatique de l'ivermectine est de 12 heures environ et celle des métabolites est d'environ 3 jours.

Les études précliniques suggèrent que l'ivermectine utilisée aux doses orales thérapeutiques n'inhibe pas de façon significative le CYP3A4 (IC 50 = 50 µM), ni les autres enzymes du CYP: 2D6, 2C9, 1A2 et 2E1.

1.  

22. Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

18 mois.

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Comprimé sous plaquette (Polyamide/Aluminium/PVC - Aluminium). Boîte de 4.