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 NOTE DE DEMANDE
SOURCE : Éditeur: Jiarui Wu

Une nouvelle maladie coronavirus 2019 (COVID-19) est apparue vers décembre 2019 à Wuhan, en Chine, et s’est rapidement propagée dans le monde entier(Lu et coll., 2020). Jusqu’au 27 mars 2020, les autorités sanitaires chinoises avaient signalé 82082 cas confirmés de COVID-19 en Chine avec 3298 décès et 381443 cas confirmés avec 20787 décès en dehors de la Chine. L’Organisation mondiale de la Santé (OMS) a nommé le virus SARS-CoV-2, qui appartient à un clade distinct du syndrome respiratoire aigu aigu humain CoV (SRAS-CoV) et du syndrome respiratoire du Moyen-Orient CoV (MERS-CoV) (Zhu et coll., 2020). À l’heure actuelle, il n’existe aucun traitement efficace contre ce nouveau virus. Il est d’urgence d’identifier des agents antiviraux efficaces pour traiter le COVID-19.

Coronavirus s’appuie sur les machines cellulaires pour se répliquer, fournissant ainsi une justification pour rechercher des thérapies efficaces parmi les agents qui peuvent avoir un impact sur les voies nécessaires pour le cycle de vie viral. Le système de trafic de véhicules joue un rôle essentiel dans l’entrée virale, le déballage, l’assemblage et l’emballage. Parmi les agents qui peuvent interférer avec le trafic normal de véhicules sont plusieurs médicaments approuvés pour les thérapies humaines. Un médicament antipaludique bien connu, la chloroquine, se distingue comme l’un des premiers reagents qui peuvent bloquer le trafic de véhicules et aussi interférer avec le cycle de vie des parasites et des virus (Savarino et coll., 2006; Delvecchio et coll., 2016; Zhang et coll., 2019; Zhou et coll., 2020). In vitro, chloroquine est efficace pour inhiber la réplication du SRAS-CoV (Keyaerts et coll., 2004), HCoV-229E (Kono et coll., 2008), et le SARS-CoV-2 nouvellement découvert (précédemment connu sous le nom 2019-nCoV) (Wang et coll., 2020). Par conséquent, la chloroquine peut être réutilisée pour covid-19 comme thérapie d’urgence.

Du 27 janvier 2020 au 15 février 2020, nous avons lancé une étude clinique pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de la chloroquine chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19. À l’époque, le Lopinavir/Ritonavir, une combinaison de traitement inhibiteur de la protéase pour l’infection par le VIH, avait été recommandé pour le traitement du COVID-19 selon les lignes directrices de diagnostic et de traitement de la pneumonie coronavirus (PCN) (Organisation mondiale dela Santé, 2020)par la Commission nationale de la santé de la République populaire de Chine. Par conséquent, nous avons inclus le traitement de Lopinavir/Ritonavir comme groupe témoin. Dans notre étude, l’efficacité a été évaluée par (i) réaction en chaîne de polymésase en temps réel (RT-PCR) pour mesurer covid-19 ARN viraux, (ii) tomographie informatisée de poumon (CT) pour évaluer l’amélioration du NCP, et (iii) durée de l’hospitalisation pour évaluer le rétablissement patient. La sécurité a été évaluée par surveillance des événements indésirables. Ici, nous rapportons nos premiers résultats sur la thérapie de Chloroquine des patients covid-19.

Premièrement, parmi les 82 patients examinés, 22 répondaient aux critères d’inscription (figure 1A; Matériel supplémentaire). Tous les 22 patients ont été contrôlés positifs pour le SRAS-CoV-2 par essai rt-PCR avant l’inscription. Leurs principaux symptômes étaient la toux sèche, la fatigue et la fièvre, et les cas graves ont été caractérisés par la dyspnée, l’hypoxémie, ou le dysfonctionnement respiratoire aigu. Les patients ont ensuite été randomisés en deux groupes : 10 patients, y compris 3 cas graves et 7 cas modérés, ont été traités avec chloroquine 500 mg oralement deux fois par jour pendant 10 jours ; 12 patients, y compris 5 cas graves et 7 cas modérés, ont été traités avec Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg oralement deux fois par jour pendant 10 jours. Les caractéristiques démographiques et cliniques primaires de base des patients sont énumérées dans le tableau 1,avec des caractéristiques assez égales assorties entre deux groupes. Les informations de base secondaires sont répertoriées dans Tableau supplémentaire S1.

Figure 1
Overall study plan and efficacy results. (A) Patient screening and enrollment flow chart. (B) Cumulative incidence of virologic, clinical, and imaging outcomes. Red color indicates Chloroquine, while blue indicates Lopinavir/Ritonavir. (C) Square root and logarithmic (base 10) transformation were applied to normalize the distribution of CD3+, CD4+, and CD8+ T-cell count data. Missing values of CD3+, CD4+, and CD8+ T-cell counts were imputed by Kalman smoothing on a structural model. The trajectories (with 95% confidence bands) in the Chloroquine group were derived with the use of linear mixed effects model.
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Plan d’étude global et résultats d’efficacité. ( A )Tableaudu dépistage des patients et du flux d’inscription. (B) Incidence cumulative des résultats virologiques, cliniques et d’imagerie. La couleur rouge indique chloroquine, tandis que le bleu indique Lopinavir/Ritonavir. (C) La transformation de racine carrée et logarithmique (base 10) a été appliquée pour normaliser la distribution des données de compte de cellules T CD3+, CD4+, et CD8+. Les valeurs manquantes des comptes de lymphocytes T CD3+, CD4+ et CD8+ ont été imputées par le lissage Kalman sur un modèle structurel. Les trajectoires (avec 95% de bandes de confiance) dans le groupe chloroquine ont été dérivées avec l’utilisation du modèle linéaire d’effets mélangés.

Overall study plan and efficacy results. (A) Patient screening and enrollment flow chart. (B) Cumulative incidence of virologic, clinical, and imaging outcomes. Red color indicates Chloroquine, while blue indicates Lopinavir/Ritonavir. (C) Square root and logarithmic (base 10) transformation were applied to normalize the distribution of CD3+, CD4+, and CD8+ T-cell count data. Missing values of CD3+, CD4+, and CD8+ T-cell counts were imputed by Kalman smoothing on a structural model. The trajectories (with 95% confidence bands) in the Chloroquine group were derived with the use of linear mixed effects model.
Tableau 1

Caractéristiques démographiques et cliniques de base des participants par groupes de traitement.

  Groupe de traitement
CaractéristiquesTous les patients( n = 22)Chloroquine (n = 10)Lopinavir/Ritonavir (n = 12)P-valeur*
Âge, année 44.0 (36.5–57.5)  41.5 (33.8–50.0)  53.0 (41.8–63.5)  0.09 
Femelle, n (%)  9 (40.9)  3 (70.00)  6 (50.00)  0.41 
Cas graves, n (%)  8 (36.4)  3 (30)  5 (41.67)  0.67 
Jours du début au traitement 5.5 (3.0–7.0)  2.50 (2.00–3.75)  6.50 (4.75–8.50)  <0,001
Hauteur, cm 166.50 (160.25–170.00)  167.50 (158.00–173.00)  165.50 (161.75–170.00)  0.97 
Poids, kg 70.00 (62.88–74.38)  70.00 (52.75–72.00)  71.00 (67.75–75.00)  0.34 
Fumeur 2 (9.10)  2 (20.00)  0 (0)  0.19 
Paramètres cliniques        
Canapé 1.00 (0–2)  1.00 (0–1)  1.50 (0–3)  0.32 
Température, °C 37.05 (36.60–37.80)  37 (36.65–37.50)  37.3 (36.58–37.93)  0.79 
Fréquence cardiaque, bpm 80.50 (73.75–91.00)  80.50 (74.25–90.25)  80.00 (74.50–89.75)  0.87 
Fréquence respiratoire, bpm 20.00 (20–20)  20.00 (19.25–20)  20.00 (20–20)  0.32 
Pression artérielle moyenne, mm Hg 93.00 (91.38–101.28)  96.35 (92.40–110.33)  92.45 (86.43–97.85)  0.09 
Saturation en oxygène, % 97.70 (95.98–98.45)  97.95 (96.25–98.45)  97.45 (96.08–98.33)  0.92 
Compte CD4+, /μL 559.00 (504.75–616.75)  582.00 (533.50–652.25)  413.00 (366.00–460.00)  0.18 
 Albumin, g/L  38.50 (37.60–39.38)  39.00 (37.85–42.33)  38.10 (36.88–38.65)  0.14 
Caractéristiques de la radiologie        
Opacité en verre moulu 18 (81.82)  8 (80)  10 (83.33)  0.99 
Non. lobes touchés ≥≥2  17 (77.27)  6 (60)  11 (91.67)  0.14 
 Consolidation  4 (18.18)  2 (20)  2 (16.67)  0.99 
Distribution bilatérale d’ombres inégales 17 (77.27)  6 (60)  11 (91.67)  0.14 

Les données sont présentées en tant que nombre de participants (%) médiane (IQR).

bpm, battements par minute; IQR, gamme interquartile; SOFA, évaluation séquentielle de défaillance d’organe.

*Lesvaleurs P indiquent des différences entre les patients du groupe chloroquine et du groupe Lopinavir/Ritonavir. P < 0,05 a été considéré comme statistiquement significatif.

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Nous nous sommes d’abord appuyés sur rt-PCR pour mesurer les résultats virologiques et avons montré qu’un patient du groupe chloroquine est devenu négatif du SRAS-CoV-2 après le traitement pendant seulement 2 jours(figure 1B, panneau gauche). Il y a ensuite eu des augmentations régulières du nombre de patients qui sont devenus négatifs, cumulant au jour 13 lorsque tous les patients traités à la chloroquine sont devenus négatifs (figure 1B, panneau gauche; Supplementary Table S2). En comparaison, les patients du groupe Lopinavir/Ritonavir ne sont devenus négatifs au SRAS-CoV-2 qu’après 3 jours de dosage, et 11 sur 12 sont devenus négatifs au jour 14. Par rapport au groupe Lopinavir/Ritonavir, les pourcentages de patients qui sont devenus négatifs du SRAS-CoV-2 dans le groupe chloroquine étaient légèrement plus élevés au jour 7, au jour 10 et au jour 14 (Supplementary Table S2). Ces résultats suggèrent que la chloroquine a un léger avantage sur le Lopinavir/Ritonavir basé sur des tests d’ARN.

En outre, la Tomodensive pulmonaire est un autre indicateur efficace pour évaluer cliniquement l’amélioration du PCN. Le premier patient obtenant le dégagement de poumon basé sur la formation image de CT était du groupe de Lopinavir/Ritonavir au jour 6 et ce patient est devenu SRAS-CoV-2 négatif au jour 3. Dans le groupe chloroquine, le premier patient obtenant l’autorisation pulmonaire a été reconnu au jour 8, qui est devenu négatif de SRAS-CoV-2 au jour 7(figure 1B,panneau intermédiaire). Ces données suggèrent que le dégagement viral ne se traduit pas immédiatement dans l’amélioration pathologique des poumons. Au jour 9, 6 patients (60%) dans le groupe chloroquine atteint l’autorisation pulmonaire, comparativement à 3 (25%) du groupe Lopinavir/Ritonavir(figure 1B, panneau intermédiaire). Au jour 14, le taux d’incidence de l’amélioration pulmonaire basé sur l’imagerie ct du groupe chloroquine a été plus que doublé à celui du groupe Lopinavir/Ritonavir (rapport de taux 2,21, IC de 95% 0,81-6,62). Ces résultats suggèrent que les patients traités avec chloroquine semblent récupérer mieux et retrouver leur fonction pulmonaire plus rapidement que ceux traités avec Lopinavir/Ritonavir.

De plus, conformément aux données d’imagerie CT(figure 1B, panneau intermédiaire), les patients traités par chloroquine ont obtenu leur congé de l’hôpital à un rythme beaucoup plus rapide(figure 1B,panneau droit). Le premier patient déchargé de l’hôpital était du groupe de Lopinavir/Ritonavir au jour 8, et le premier déchargé du groupe de Chloroquine était au jour 9. Fait encourageant, au 14e jour, les 10 patients (100 %) du groupe chloroquine ont été déchargés comparés à 6 patients (50%) du groupe Lopinavir/Ritonavir (Figure 1B, panneau droit; Supplementary Table S2). En outre, la chloroquine semblait également favoriser un rétablissement plus rapide que le Lopinavir/Ritonavir recommandé par les autorités sanitaires chinoises.

Pendant la période de traitement de chloroquine, nous avons observé 5 patients qui ont éprouvé un total de 9 événements défavorables, y compris le vomissement, la douleur abdominale, la nausée, la diarrhée, l’éruption ou les démangeaisons, la toux, et l’essoufflement (Supplementary Table S3). L’événement indésirable le plus commun était vomissement observé dans 4 patients. Tous les effets indésirables observés étaient connus pour être liés à la chloroquine. Il n’y a eu aucun événement défavorable sérieux ou le patient s’est retiré de chloroquine pendant la période de traitement. Parmi les 5 patients présentant des événements défavorables, 3 d’entre eux ont eu des mesures valides de la concentration de sérum de Chloroquine à 14 jours après l’achèvement du traitement. La concentration de sérum de Chloroquine a diminué à la gamme de 0.26-0.61 μmol/L, qui était sûre aux patients. Dans l’ensemble, la chloroquine semble bien tolérée chez les patients que nous avons traités. Les effets indésirables peuvent être évités en renforçant la surveillance des patients et en suivant strictement la posologie orale standard du médicament. Pour approfondir le changement d’immunité par le traitement, nous avons mesuré le nombre de cellules T des 10 patients du groupe chloroquine tous les 2 jours. Les trajectoires des comptes de CD3+, CD4+, et CD8+ ont montré qu’il n’y avait aucune diminution significative du nombre de lymphocytes T pendant la période de traitement de 10 jours (figure 1C), indiquant que l’utilisation à court terme de chloroquine n’a eu aucun effet significatif sur la fonction immunitaire des patients.

En résumé, nos résultats préliminaires suggèrent que la chloroquine pourrait être une option efficace et peu coûteuse parmi de nombreuses thérapies proposées, par exemple le Lopinavir/Ritonavir. Compte tenu de la grave épidémie et du manque de ressources médicales, notre étude a été limitée par la petite taille de l’échantillon. Bien que notre étude soit relativement préliminaire, elle a certaines répercussions sur l’épidémie dans le monde. Nous espérons que ces travaux encourageront des essais randomisés à plus grande échelle pour évaluer pleinement ce vieux médicament par rapport au COVID-19. En l’absence d’un remède spécifique, les vieux médicaments comme la chloroquine peuvent être réutilisés pour lutter contre cette nouvelle maladie et sauver des vies dans le monde entier.

[Matériel supplémentaire est disponible au Journal of Molecular Cell Biology en ligne. Ces travaux ont été soutenus par la Natural Science Foundation of Guangdong Province (2018A030313652) et le National Mega Project on Major Infectious Disease Prevention (2017ZX10103011).]

2- chloroquine